克-雅氏病5例臨床分析

郎文娟，　孫元元，　李　慧，　王　棟，　崔　俐，　馮加純

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克-雅氏病5例臨床分析

郎文娟，孫元元，李慧，王棟，崔俐，馮加純

目的提高對克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)的認識及重視。方法回顧性分析5例散發性CJD的臨床資料。結果本組亞急性起病2例，慢性起病3例。主要的臨床癥狀和體征有進行性癡呆、精神行為異常、共濟失調、肌陣攣、頭暈、錐體外系征、錐體束征、言語笨拙、癲癇等。頭部MRI彌散加權像3例表現為基底節區病變，4例表現為皮質異常信號。腦電圖均有異常，2例存在背景腦電α節律解體，4例發作間期出現較多尖慢波，1例發作間期出現欠規則三相波。4例腦脊液14-3-3蛋白為陽性。結論CJD多為亞急性或慢性起病，病程進展迅速，以快速進行性癡呆為特征臨床表現，頭部MRI、腦電圖、腦脊液14-3-3蛋白為主要輔助檢查。

CJD；進行性癡呆；頭部MRI；腦電圖；14-3-3蛋白

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)又稱為皮質-紋狀體-脊髓變性，是由變異的朊蛋白引起的中樞神經系統致死性進展性疾病。其發病率低，病死率高，早期臨床診斷困難，現總結我院近2年收治的5例CJD的臨床特點，旨在提高臨床醫生對此病的認識及重視。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇我院2013年7月～2015年6月收治的5例散發性CJD患者，女性4例，男性1例，年齡56～71歲，平均62歲。5例患者中農民4例，干部1例，均無手術史，無CJD家族史。

1.2研究方法詳細采集所有患者的病史并行體格檢查，總結其臨床表現(見表1)，全部患者均行頭部MRI、腦電圖檢查，血清、腦脊液送至中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所-病毒病預防控制所朊病毒病室行14-3-3蛋白及基因檢測，出院后進行隨訪。

2　結　果

2.1臨床表現亞急性起病2例，慢性起病3例。首發癥狀頭暈2例，記憶力減退2例，言語笨拙1例。主要的臨床癥狀和體征：進行性癡呆5例，精神行為異常5例，共濟失調3例，肌陣攣1例，頭暈2例，錐體外系征4例，錐體束征1例，畏光1例，復視1例，言語笨拙2例，癲癇發作1例。

2.2血清與腦脊液檢查5例患者均行血清基因及腦脊液14-3-3蛋白檢測。4例腦脊液14-3-3蛋白檢測陽性(western-blot 法)，1例陰性；血液PRNP基因序列分析均為：(1)與標準序列對比出現序列無突變。(2)129 位氨基酸多態性為M/M 型。(3) 219 位氨基酸多態性為E/E 型。5例患者的腦脊液壓力都正常(分別為100、145、100、120、180 mmH2O)，常規生化中，1例白細胞稍高9×106/L(正常8×106/L)，1例蛋白輕微增高0.49g/L(正常0.15～0.45 g/L)，2例葡萄糖增高4.26、6.62 mmol/L(正常3.9～6.1 mmol/L)，氯化物均正常。腦脊液梅毒螺旋體特異抗體、快速血漿反應素實驗、結核抗體IgG、TORCH病毒抗體均為陰性。2例行血及腦脊液邊緣性腦炎抗體檢測，結果為陰性。邊緣性腦炎抗體包括： 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R-Ab)、接觸素相關蛋白2(CASPR2-Ab) 、α 氨基羥甲基惡唑丙酸受體1(AMPA1-R-Ab)、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體2(AMPA2-R-Ab)、γ-氨基丁酸B1 亞單位受體抗體(GABA2-R-Ab)、富亮氨酸膠質瘤失活1 自身抗體(LGI1-Ab)。血及腦脊液副腫瘤檢測指標陰性。3 例患者行血清腫瘤標志物檢測，1例神經元特異性烯醇化酶(NSE)增高26.81 ng/ml(正常<25.00 ng/ml)。血清腫瘤標志物包括：鱗狀細胞癌抗原，癌胚抗原，糖類抗原15-3、72-4、19-9、125，甲胎蛋白，細胞角蛋白19 片段，神經元特異性烯醇化酶。

2.3輔助檢查5例患者均行頭部MRI及24h長程腦電圖。頭部MRI(見圖1～圖3)：3例出現雙側尾狀核、殼核異常信號，表現為T1W呈稍低或稍高信號，T2W、Flair呈稍高信號，DWI呈高信號；4例出現皮質異常信號(1例右側顳頂枕葉、左側頂枕葉，1例雙側額頂枕葉、右側顳葉部分皮質，1例左側額顳頂枕葉，1例雙側額頂枕葉、左側顳葉)，表現為T1W呈等或稍低信號，T2W、Flair呈等或高信號，DWI呈高信號。腦電圖：2例背景腦電α節律解體，4例發作間期單側或雙側顳區、額區枕區見較多尖慢波，1例發作間期右側額區見欠規則三相波，部分呈PLED現象，1例發作間期左側半球陣發性尖化的δ 波活動，呈周期性改變。1例監測到臨床及腦電發作，4例全腦功能下降。

2.4臨床診斷5例均診斷為很可能CJD。

2.5治療及預后入院后給予改善循環、改善腦代謝、營養神經及營養支持治療，病情進一步加重。隨訪：2例在1 m內死亡；1例健在至今7 m，較住院時未見明顯變化；1例健在至今11 m，發病后10 m記憶力喪失；1例失訪。

表1　臨床資料

圖1雙側額頂枕葉、左側顳葉T1W呈稍低信號，T2W呈高信號

圖2　雙側額頂枕葉、左側顳葉Flair、DWI序列呈高信號

圖3 雙側尾狀核、殼核T2W、DWI序列呈高信號

3　討　論

CJD是目前已明確的人類朊蛋白病中最常見的類型，是由Creutzfeldt和Jakob于1920年和1921年先后報道。本病好發于50～70歲人群，男女均可發病，受感染后的潛伏期為4～30 y[1]。根據不同病因，臨床上將其分為：散發型、遺傳型、醫源型、新變異型4種類型。其中散發型CJD最常見，占85%，其病因不清；遺傳型占5%～15%，是由于PrP基因突變所致；醫源型是由于醫院內行診斷或治療時使用被污染的組織或器械所致；變異型與食用患牛海綿狀腦病的肉類有關[2]。本文5例患者PRNP基因序列分析無突變，為散發型CJD。在2014 年中國克雅氏病監測網絡病例特征分析中[3]，310 份血液樣本進行PRNP基因檢測，其中297 例129 位多態性為M/M純合子，占總病例數的95. 81%，294 例219 位多態性為E/E 純合子，占總病例數的94. 84%，本文5例患者129 位為M/M 型，219 位為E/E 型，符合我國129 位、219 位等位基因分布特征。文獻報道，129 位純合子比雜合子更易患sCJD[4，5]，219 位等位基因純合子對CJD 可能是一種保護因素[6，7]。

CJD多為亞急性或慢性起病，病程呈快速進行性發展。主要臨床表現為皮層功能損害、錐體外系、小腦功能障礙、脊髓前角損害和錐體束損害[1]。Rabinovici等[8]對114例散發克-雅氏病患者的首發癥狀和來自法國、英國、日本三個群體的此類患者的早期癥狀進行研究，其中認知障礙是最常見的首發癥狀，占40%，小腦癥狀、體質方面的癥狀、行為異常各占20%[8]。大約1/3的患者有早期體質方面的癥狀，有時被認為是該病的前驅癥狀，部分癥狀很難在解剖學上分類，包括疲乏、衰弱無力、頭痛、心神不安、頭暈、睡眠改變、飲食改變和不能解釋的體重下降[8，9]。行為異常在早期癥狀中占20%～30%，在半數患者中貫穿疾病整個過程[9]，皮質癥狀(如失語、失用、注意力降低、計算力缺失)在早期癥狀中占15%，也有一半患者整個疾病過程中都存在這一癥狀[8，9]。7%～17%的患者早期可出現視覺癥狀和動眼神經功能障礙，30%～40%發生在臨床進程中[8，9]。約5%～10%的患者有首發和早期的感覺癥狀[8]。本文患者中，首發癥狀頭暈2例，記憶力減退2例，言語笨拙1例。主要的臨床癥狀和體征有進行性癡呆5例，精神行為異常5例，共濟失調3例，肌陣攣1例，頭暈2例，錐體外系征4例，錐體束征1例，畏光1例，復視1例，言語笨拙2例，癲癇發作1例。

CJD主要的輔助檢查包括腦脊液檢查、頭部MRI、腦電圖。腦電圖作為無創性檢查，患者易接受，在疾病中晚期出現的周期性同步放電(Periodic synchronous discharge，PSD)是診斷CJD的重要依據，且與肌陣攣有緊密聯系，但對早期診斷不敏感。在CJD發病早期，EEG的基本節律解體，背景腦波不斷慢化，之后，在慢波背景上出現周期性發作波，不久周期性發作波漸漸消失，慢波背景更加嚴重，這三個階段存在的時間因病程的長短而異[10]。有研究報道[10]，周期性發作波在病程的6～ 17 w(平均11. 8 w)出現，周期性發作波與檢查的時間和頻度有關。本文2例存在背景腦電α節律解體，4例發作間期出現較多尖慢波，1例發作間期出現欠規則三相波，部分呈PLED現象，5例患者不同程度上符合CJD腦電圖特征，其中出現不規則PSD的患者出現了肌陣攣。5例中僅有1例出現三相波，考慮與其余4例檢查時間過早或過晚有關，且均未復查腦電圖。

目前普遍認為頭部MRI是診斷CJD的重要影像學檢查。其特異性和敏感性較CT高，患者早期頭部CT檢查無明顯異常，頭部MRI檢查為早期診斷CJD提供了重要影像學依據。近幾年研究表明，彌散加權像(diffusion-weighted imaging，DWI)對于CJD的早期診斷有很高敏感性(92.3%)和特異性(93.8%)[11]。早期CJD患者即可在DWI上出現皮質和(或)基底節區異常高信號；疾病晚期可消失。張家堂等[12]認為對于CJD患者，DWI 異常信號與臨床表現及腦電圖PSD有較高的一致性，并且DWI 異常信號較臨床癥狀和體征以及PSD 表現更早、更敏感。曹篤等[13]研究與此觀點相似。因此，對臨床可疑的CJD 患者，DWI 檢查完全可以作為早期、無創性、準確診斷CJD 的重要手段。Zerr等[14]提出頭部MRI診斷依據：殼核和尾核或至少兩個腦皮質(顳、頂、枕葉)在FLAIR或者DWI上呈現高信號。本文3例頭部MRI均表現為基底節區病變，4例表現為皮質異常信號，出現“花邊征”，5例患者DWI均出現異常信號。

腦脊液的一般檢查除了少數人有輕微蛋白升高，可無明顯異常。CSF14-3-3蛋白對診斷CJD有較大意義，但對CJD診斷的敏感性和特異性存在爭議。以往多數研究認為其對CJD診斷的敏感性和特異性分別達93%～97%、84%～100%[15]，有學者提出質疑，Geschwind等[16]研究認為敏感性只有53%。14-3-3蛋白陽性還可見于急性腦梗死、病毒性腦炎、CO中毒、副腫瘤綜合征等疾病[17]。2012年美國神經病學會建議當強烈懷疑克雅病而診斷尚未明確時，應檢測14-3-3蛋白[18]。14-3-3蛋白的檢出與發病至檢測時的病程有關，病程越短，檢出率越高，，動態復查腦脊液14-3-3蛋白有助于CJD的診斷與鑒別[16]。此外，一些研究發現S100β、NSE、tau蛋白或者這些標志物的結合比14-3-3蛋白單獨檢測有更高的準確性[19，20]。2015年在對克雅病和非朊蛋白快速進展的癡呆患者的研究中發現tau蛋白比14-3-3蛋白或NSE診斷上更準確，但是DWI/ADC MRI比所有的生物標記物更加準確[19]。本文4例患者14-3-3蛋白為陽性，且介具有符合CJD的臨床表現，因此對診斷此病有很大意義。

一個最新的檢測方法，應用實時誘導轉換(RT-QuIC)將腦脊液中朊蛋白放大成淀粉樣纖維來檢測，具有 77%～92%的敏感性，同時具有更高的特異性(99%～100%)[20]。當應用于取自被感染者的鼻粘膜時，這個檢查在診斷上可能有更高的準確性[20]，盡管這需要在大量非朊蛋白快速進展的癡呆患者中重復，但RT-QuIC是一個非常有希望的生前診斷方法。

CJD的診斷需臨床表現與輔助檢查相結合，參考2009年歐洲磁共振-克雅病聯盟推薦標準[14]：(1)臨床癥狀：進行性癡呆、視力障礙或小腦癥狀、錐體或錐體外系癥狀、無動緘默；(2)輔助檢查：腦電圖尖慢復合波(PSWC)、腦脊液14-3-3蛋白陽性(病程在2 y以內)、典型的頭部MRI表現[殼核和尾核或至少兩個腦皮質(顳、頂、枕葉)在FLAIR或DWI上呈現高信號]。符合(1)中2項和(2)中至少一項診斷很可能CJD，符合(1)中2項并且病程少于2 y者診斷可能CJD，若腦活檢發現海綿狀變和PrPSC者可確診CJD。此5例患者均未做活檢證實，根據診斷標準，5例均診斷為很可能CJD。

在臨床工作中，遇到迅速進展的癡呆患者，應高度懷疑CJD，此病需與帕金森病、阿爾茲海默病、OPCA、遺傳性進行性舞蹈病等相鑒別，盡快行腰穿、頭部MRI彌散加權像、腦電圖檢查，必要時復查。目前本病尚無有效的治療方法，正常細胞型朊蛋白轉變為致病型朊蛋白是致病的關鍵環節，因此可作為治療的主要靶點。目前的研究熱點主要有藥物療法、免疫療法、RNA干擾等。隨著醫學進步，相信在不久的將來，我們能找到治療此病的有效方法。

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5 case clinical analysis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

LANGWenjuan，SUNYuanyuan，LIHui，etal.

(NeuroscienceCenter，DepartmentofNeurology，JilinUniversityFirstHospital，Changchun130021，China)

ObjectiveTo improve the awareness and attention of Creutzfeldt-Jakob Disease(CJD). MethodsThe clinical data of 5 patients with sCJD were analyzed retrospectively. Results2 cases were subacute onset，3 cases were chronic onset. The major clinical symptoms and physical signs of CJD were progressive dementia，mental behavior，ataxia and myoclonus，dizziness，extrapyramidal signs，pyramidal signs，speech clumsy，epilepsy，etc. Among 5 case MRI diffusion-weighing pictures，3 cases showed abnormal signal in basal part，4 cases showed abnormal signal in cortices. The EEG results were all abnormal，2 cases showed the disintegration of the α rhythm on background of EEG，4 cases showed much sharp slow wave complex in interictal，1cases showed atypical triphasic wave in interictal. 4 cases CSF 14-3-3 protein tests showed positive. ConclusionAlmost all of sCJDs are subacute or chronic onset. It progress rapidly and is characterized by rapid progressive dementia. MRI、EEG and CSF 14-3-3 protein test are the major auxiliary examination for CJD.

CJD；Progressive dementia；MRI；EEG；14-3-3 protein

1003-2754(2016)05-0429-04

2016-01-03；

2016-03-25

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科，神經科學中心，吉林 長春 130021)

馮加純，E-mail：fengjcfrank@qq.com

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