抗GABAB受體腦炎5例報道及文獻復習

張建蕓，　毛　薇，　許二赫

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抗GABAB受體腦炎5例報道及文獻復習

張建蕓，毛薇，許二赫

目的探討抗γ-氨基丁酸受體(GABABR)腦炎的臨床特點及診治。方法對5例抗GABABR腦炎患者臨床表現、輔助檢查等進行回顧性分析及文獻回顧。結果5例抗GABAB抗體陽性患者均亞急性起病，表現為難治性癲癇，其中1例以性格改變、2例以抽搐、2例以記憶減退為首發癥狀。3例患者頭部MRI顯示邊緣系統異常高信號，3例腦電圖顯示異常，2例腦脊液檢查合并其它自身免疫抗體，2例肺部CT或PET-CT掃描提示肺部占位。經給予丙球或激素治療明顯好轉。結論(1)抗GABAB受體腦炎首發癥狀多樣，主要表現為難治性癲癇。(2)對于懷疑邊緣性腦炎(LE)患者應篩查抗GABAB受體抗體。(3)對抗GABAB受體抗體陽性的患者應該積極進行腫瘤的篩查。

抗GABABR腦炎；邊緣性腦炎；癲癇

邊緣性腦炎(LE) 是一種可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，亞急性起病，主要表現為近記憶缺損、精神行為異常和癲癇發作的炎性疾病。該病主要由感染和自身免疫反應引起，其中感染主要為病毒通過血腦屏障進入腦內，主要侵犯以上部位；自身免疫反應按免疫病理學相關的抗體所針對的抗原分為兩種類型：(1)細胞內或經典的副腫瘤抗原包括：Hu、Ma2、腦衰蛋白反應調節蛋白-5(CV2/CRMP5)及amphiphysin等，細胞毒性T機制導致不可逆的神經損害，預后較差；(2)細胞膜表面抗原包括：電壓門控性鉀通道(VGKC)復合體[富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI-1)，接觸蛋白相關蛋白(CASPR2)]，N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，γ-氨基丁酸受體(GABABR)等，系抗體介導發病，對免疫治療效果好。抗GABAB受體腦炎屬于抗神經細胞膜表面抗原相關邊緣性腦炎一種，現將我們收治5例病例報告如下。

1　材料和方法

1.1一般資料2013年8月～2015年10月年在我科收治的抗GABAB抗體陽性患者5例。由我們收集相關臨床資料并進行電話隨訪。

1.2方法臨床資料用描述性統計進行分析，如中位數、百分比等。

2　結　果

2014年8月～2015年10月我們收治住院的5例抗GABABR腦炎患者，1男4女，年齡33歲～67歲，平均51.45±14.12歲。亞急性起病，病前無明確感染史，1例以性格改變、2例以抽搐、2例以記憶減退為首發癥狀。5例患者均發展至全面強直陣攣癲癇，其中1例出現癲癇持續狀態難以控制轉入重癥監護室治療。3例出現精神行為異常、性格改變，4例出現記憶減退，1例伴有睡眠障礙。腦脊液檢查：110～300 mmH2O，(1例腰穿壓力升高)，無色透明；白細胞：3～63×106/L，1例單核為主，4例未分類。抗神經元抗體檢查：5例患者血清+腦脊液抗GABABR抗體：陽性；1例血清抗HU抗體陽性，1例血清+腦脊液抗NMDA抗體陽性。腦電圖：1例未行檢查，3例顯示異常，1例未見異常。頭部MRI：2例邊緣系統未見異常改變，3例邊緣系統顯示異常信號。肺部CT檢查1例發現肺部占位，至腫瘤醫院就診，1例患者PET-CT掃描提示惡性病變(淋巴瘤？)可能性大，縱膈淋巴結活檢示小細胞肺癌，因腫瘤侵襲胸膜無法手術，僅對癥治療。4例患者使用激素治療，1 y后隨訪患者未再出現癲癇發作，記憶力較前恢復，小細胞肺癌患者僅對癥治療，6 m后隨訪未再出現癲癇發作，有輕度近記憶力減退。結果見表1。

3　討　論

GABA是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質，通過GABAA和GABAB兩種受體調節其抑制作用。GABAB受體是G蛋白藕聯受體，由GABAB1和GABAB2兩個亞基組成，被激活后通過G-蛋白效應酶促進鉀離子內流和抑制鈣離子通道，產生較緩慢的抑制作用。離子通道和突觸受體受影響會影響突觸可塑性，進一步影響學習、認知等功能。

2010年Lancaster等通過對15例伴有癲癇的邊緣葉腦炎患者研究，發現并首次報道了GABAB受體腦炎，分析病例特點發現海馬及顳葉多受累，臨床癥狀多表現為難治性癲癇、近記憶力喪失、精神行為異常且年齡在53～70歲之間[1]。

GABA受體廣泛分布于腦和脊髓，但以海馬、丘腦、小腦最多見。抗GABAB受體腦炎累及海馬、邊緣葉，臨床表現與其它邊緣性腦炎類似，但是與抗NMDA受體腦炎、抗LGI1受體腦炎等邊緣葉腦炎相比，除了受體激活不同外，抗GABAB受體腦炎在臨床表現上也有不同之處。抗GABAB受體腦炎突出表現為早期出現的難治性癲癇；而抗NMDA腦炎突出表現為精神運動癥狀且臨床表現會隨著時間進展而變化如早期表現為焦慮、失眠、易激惹隨后可出現肌張力障礙、肢體動作障礙等；抗LGI1受體腦炎突出表現為面臂肌陣攣樣癲癇[2，3]。抗GABAB受體腦炎累及小腦會出現共濟失調、斜眼肌陣攣等表現，國外文獻曾報道1例老年男性腫瘤術后出現小腦性共濟失調，不伴有癲癇，血清抗-GABAB抗體陽性[4]。此外還有1例報道3歲幼兒起病表現為斜眼肌陣攣、共濟失調，CSF和血清抗GABAB抗體陽性，未發現腫瘤或進行性免疫反應[5]。這提示我們抗GABAB受體腦炎臨床表現具有多樣性，除去大家熟知的邊緣葉腦炎臨床表現外還有小腦性共濟失調、肌張力障礙等表現。早期發現此病并采取治療可有較好預后，因此應將檢測神經抗體作為常規檢查。

與之相應，在大部分患者行常規MRI檢查可發現單側或雙側中顳葉T2/FLAIR高信號，少數病例MRI可表現為額葉或顳葉白質腦病，T2/FLAIR皮質及皮質下或扣帶回呈高信號，MRI也可表現正常[6]。MRI主要表現為T2/FLAIR高信號，而DWI可能受磁敏感偽影的干擾多顯影未見異常。國外學者隨訪10例抗GABAB受體腦炎患者發現5例患者MRI表現為進行性海馬萎縮和T2/FLAIR高信號，表明海馬硬化在進展；3例患者隨訪中發現T1加權相海馬角低信號，這表明神經元和星形膠質細胞的壞死，可能與癲癇發作、腦缺血、低氧等有關死[7]。FDG-PET檢查可顯示病灶部位對F-FDG的攝取，進而了解病灶的代謝狀態和功能，多用于邊緣性腦炎患者篩查腫瘤，然而有學者研究發現顱腦FDG-PET在邊緣性腦炎急性期也有代謝改變。進一步研究發現PET的代謝改變與腦脊液自身抗體類型明顯相關：細胞內抗原抗體陽性患者5例(5/5)FDG-PET全部顯示顳葉內側代謝異常而細胞表面抗原抗體患者2例(2/9)顯示顳葉內側代謝異常[8]。

抗GABAB受體腦炎可合并其他神經抗體陽性，如GAD、SOX1、Hu、VGKC等，其臨床表現及預后可能與合并抗體有關。H?ftberger等[9]發現并報道了20例抗GABAB受體腦炎，分析病例發現5例合并amphiphysin、SOX1、Ri/ANNA2抗體的患者均伴有小細胞肺癌，而合并GAD65，NMDAR抗體的患者則不伴有小細胞肺癌，且合并NMDAR抗體特征為突出的精神癥狀；合并GAD65特征為難治性癲癇，但因樣本量較小，故需進一步研究證實。副腫瘤綜合征患者多檢測細胞內抗原抗體陽性，同時也有研究發現不伴有副腫瘤綜合征的小細胞肺癌患者中16.2%的患者血清抗Hu抗體呈低滴度[10]，而抗Hu綜合征患者多表現為多發感覺神經病。

H?ftberger等Meta分析發現，47例患者中有28例(58%)伴有腫瘤，伴有腫瘤患者發病年齡要晚于未發現腫瘤的患者，其年齡中位數分別為66歲(47～77歲)和43.5歲(16～69歲)[9]。對于伴有腫瘤的抗GABAB受體腦炎，免疫療法和腫瘤治療有效[10]，但是若合并小細胞肺癌則預后較差，伴有小細胞肺癌生存期短于不伴有小細胞肺癌的患者(P=0.029)[9]。目前臨床免疫治療包括靜注免疫球蛋白、血漿置換、皮質類固醇激素、環磷酰胺等，對癥處理包括控制癲癇發作及精神癥狀、調節睡眠、改善認知等。

本文報道的5例患者均亞急性起病，病前無明確感染史，主要表現為精神行為異常、難治性癲癇、近記憶力下降，與報道一致，且都存在一定程度認知損害。3例患者頭顱MRI均示顳葉異常信號。5例患者均具有邊緣葉腦炎典型表現，血及腦脊液示GABAB受體抗體陽性，故診斷為抗GABAB受體腦炎[11]。其中，病例1合并NMDAR抗體，以記憶減退為首發癥狀，精神癥狀與其它4例患者相比較為明顯，與上文報道一致；病例2患者合并血清抗-Hu抗體弱陽性，行淋巴活檢證實為小細胞肺癌，由于其缺乏感覺異常體征，故考慮其癥狀與GABAB抗體而不是Hu抗體有關。行腫瘤篩查發現病例2患者PET左側顳葉代謝輕度減低，雙側海馬代謝輕度升高，病例3、4、5患者PET未見異常，這與上文PET代謝改變與腦脊液細胞抗體的關系一致。值得注意的是在本文2例病例中，MRI的信號改變與病程相關。病例2在發病20 d，病例3在發病21 d及35 d行頭顱MRI均未見異常改變，至我院就診時復查MRI(病例2發病35 d，病例3發病60 d)可見顳葉異常信號，因此提示我們若發病初期行MRI未見異常，不能除外本病，且抗GABA(B)腦炎MRI信號改變與病程關系值得進一步研究(見圖1～圖6)。

我們病例2患者未行手術及免疫治療，僅抗癲癇、改善認知對癥治療，6 m后隨訪有輕度認知障礙，需繼續隨訪以觀察預后。病例1、3、4、5患者給予激素治療及抗癲癇對癥治療，恢復良好。及早診斷及治療可明顯緩解或逆轉邊緣性腦炎的癥狀，如延誤了治療，患者可能會出現不可逆的認知功能受損或癲癇持續狀態甚至死亡，因此根據臨床特征盡早考慮到該病進而進行抗體篩查，給予早期治療或是腫瘤治療很重要。

圖1 圖2圖3

圖1～3分別為例2患者發病21 d時頭部磁共振T1/T2/FLAIR(軸位)，未見異常改變

圖4 圖5圖6

圖4～6分別為例2患發病35 d時頭部磁共振T1/T2/FLAIR(軸位)：可見右側顳葉內側T1低信號，T2/FLAIR高信號

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Patients with anti-GABABreceptor encephalitis：5 cases report and review

ZHANGJianyun，MAOWei，XUErhe.

(DepartmentofNeurology，XuanWuHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China)

ObjectiveTo discuss the clinic features of newly diagnosed patients with anti-GABABreceptor encephalitis. MethodsClinical information of 5 cases of patients with anti-GABABR antibody positivity was retrospectively reviewed and evaluated. Resultsfive cases with anti- GABABreceptor antibody presented a subacute onset，with refractory epilepsy. One patient began with character change，4 patients began with seizures and memory deficits respectively. There were hyperintensive signal in T2/FLAIR in three patient’s limbic system. Long-term EEG showed abnormal. Two patients had additional autoimmune antibody in serum and cerebrospinal fluid (CSF). Lung mass was found in two patients by chest CT/PET-CT. Patients received immune regulation therapy got better. Conclusion(1) Anti-GABABreceptor encephalitis have many initial symptoms and prominent refractory epilepsy. (2) Testing for anti-GABABR antibodies is necessary for patients with possible LE. (3) Patients with positive antibody of anti-GABABreceptor should be screened for the tumor.

Anti-GABABreceptor encephalitis；Limbic Encephalitis；Epilepsy

1003-2754(2016)05-0417-03

2016-01-15；

2016-04-30

(首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 10005)

許二赫，E-mail：xuerhe@163.com

R742.1；R512.3

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