卒中后抑郁患者小腦彌散張量改變的臨床研究

李木子，　隋汝波，　張霏霏，　趙明奎，　李桂嵐，　張　磊

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卒中后抑郁患者小腦彌散張量改變的臨床研究

李木子1，隋汝波2，張霏霏3，趙明奎3，李桂嵐3，張磊3

目的利用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)探討卒中后抑郁(post-stroke depression PSD)患者小腦形態結構改變并分析其與抑郁狀態的關系。方法將研究對象分為3組(每組20例)，分別為卒中后抑郁組(PSD組)，卒中后無抑郁組(CONT組)及對照組(NORM組)。利用多模式磁共振成像(包括磁共振常規序列及彌散張量成像)對60例研究對象的小腦各部分體積的改變和各向異性分數(fractional anisotropy，FA)進行檢測，并且對每1例研究對象均進行HAMD量表評定，最后對小腦的結構改變與抑郁量表評分之間進行相關性分析。結果PSD組患者小腦后葉下部的體積和小腦中、下腳的FA值較CONT組及NORM組均有顯著降低(P<0.05)；CONT組與健康對照組小腦各部分的體積和FA值比較無統計學差異(P>0.05)；PSD組患者小腦后葉下部的體積減小與HAMD評分成顯著負相關，相關系數為-0.896，P<0.05；同樣，PSD組患者小腦中、下腳FA值的降低與HAMD評分均成顯著負相關，相關系數分別為-0.704和-0.916，均P<0.05。結論PSD患者小腦形態結構發生了改變且這種改變與抑郁狀態呈顯著相關性，進而從臨床上初步證實了小腦可能參與了卒中后抑郁的發生。

卒中后抑郁；小腦；彌散張量成像

目前，卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發病率逐年增加，其不僅阻礙了卒中患者的康復，更顯著地增加了死亡風險[1，2]。然而，卒中后抑郁的發病機制尚不十分明確，且無有效的防治藥物。因此，進一步深入地研究PSD的發病機制，并且探索其有效的防治方案，具有十分重要的理論和現實意義。

近年來大量的研究發現小腦參與了精神分裂癥、抑郁癥和其他一些精神疾病的發生[3，4]，這些疾病可以導致小腦認知情緒失調[5]，并且，小腦體積減少的程度與抑郁的嚴重程度呈顯著相關性[6]。我們早期的研究證實使用電針刺激小腦頂核明顯地改善了PSD組大鼠的抑郁行為，同時顯著減輕了小腦損傷[7]。劉競麗等[8]的研究也表明，PSD患者認知功能存在缺陷，對實驗大鼠的小腦頂核進行電刺激可以明顯地改善其神經功能缺損的癥狀。因此我們猜想小腦的損傷可能是卒中后抑郁的重要發病機制之一，并且推測小腦參與了PSD的發生。故本研究通過彌散張量成像技術進一步從臨床方面證實PSD患者小腦的形態結構發生了改變并分析這種改變與抑郁狀態的關系。

1　研究對象與方法

1.1研究對象本研究被遼寧醫學院附屬第一醫院倫理委員會審批通過，所有的研究對象入組前均簽署書面知情同意書。本研究中，從2014年11月～2015年8月于遼寧醫學院附屬第一醫院神經內科的門診及住院就診患者中選出40例年齡在40～75歲的首次發作的缺血性卒中且病灶均位于左側基底節區的患者，包括20例卒中后抑郁患者及20例卒中后無抑郁患者。另選取20例年齡等其他臨床相關指標與之相匹配的健康志愿者作為對照組。所有的研究對象均為右利手。

1.2納入標準(1)卒中后抑郁(PSD)組：①符合1994年全國腦血管病工作會議制訂的腦梗死的診斷標準。檢查時患者神志清楚，無明顯的智能障礙、失語，患者無腦出血病史，無精神疾病個人史和家族史；②符合中國精神疾病診斷標準與分類標準第三版(CCMD-3)抑郁癥診斷標準；③所有的研究對象均被兩名神經內科醫生采用17項漢密爾頓抑郁量(HAMD)表進行抑郁評定：大于7分者為PSD組，8～17分為輕度，18～24分為中度，大于24分為重度。(2)卒中后無抑郁(CONT)組：①腦梗死的診斷標準同上；②該組研究對象不符合中國精神疾病診斷標準與分類標準第三版(CCMD-3)抑郁癥診斷標準；③經17項漢密爾頓抑郁量(HAMD)表評定排除抑郁狀態。(3)正常對照(NORM)組：①選取20例年齡等基礎臨床資料與以上兩組研究對象相匹配的健康志愿者；②該組研究對象不符合中國精神疾病與分類標準第三版(CCMD-3)抑郁癥診斷標準；③經HAMD量表評定排除抑郁狀態；④對照組研究對象的性別、年齡及教育程度與CONT及PSD組的相關指標的差異無統計學差異(P>0.05)。

1.3排除標準(1)包括藥物濫用或藥物依賴等其他神經疾??；(2)癡呆等其他神經系統疾??；(3)醫源性認知功能損害；(4)研究對象的一級親屬中有嚴重的精神或神經疾病家族史；(5)腦出血或腦創傷病史；(6)其他磁共振掃描禁忌證。

1.4方法

1.4.1基線及臨床資料的收集收集患者臨床資料基線信息，包括年齡、性別、煙酒史、用藥史等。檢測血壓、血細胞分析、尿常規、生化全項等。檢測頭部CT或MRI，心電圖，心臟超聲及左心功能、頸動脈超聲、TCD等。

1.4.2MRI/DTI掃描方法及參數 采用3.0 T MRI儀器及工作站完成數據收集、圖像后處理。掃描序列包括T1加權像、T2加權像和DTI序列。(1)小腦體積的測量：采用3.0T磁共振掃描儀采集小腦形態變化：運用BRAINS2[9]軟件對小腦進行分析，根據小腦原裂及水平裂對小腦結構進行分割，在矢狀位圖像上被分為前葉、后葉上部、后葉下部，測量小腦這3個部分的體積，每項指標取2次測量的平均值。(2)利用DTI分析小腦白質各部分的分數各向異性(FA)變化：采用自旋回波序列在平行于前后聯合線平面掃描得到彌散加權成像。擴散敏感梯度方向25個，擴散敏感系數b=1000 s/mm2。同時進行軸位掃描得到DTI(b=0)，采集參數：TR=17000 ms；TE=85.4 ms；matrix=240×240；FOV=24 cm×24 cm；層厚=2 mm；層間隔=0；掃描層數65層；掃描時間7 min 39 s；像素大小2 mm×2 mm×2 mm。

將DTI的原始數據導入到DTI-Studio(version 2.4，Johns Hopkins Univerdity，Baltimore，MD)軟件中并獲得b=0圖像和FA圖像。采用感興趣區(ROI)功能在相應橫軸位FA圖上測量各組研究對象雙側小腦上腳、中腳及下腳的FA值，將3次測量的平均值作為最終測量結果。感興趣區的選擇盡量避免不相關組織，且要參照彩色張量圖像。所有操作均由同一位經驗豐富的放射科醫師負責，并將圖像存于光盤內，在同一時間測量。

2　結　果

2.1PSD組、CONT組及NORM組的一般臨床資料比較及HMAD評分組間的比較結果3組研究對象在年齡及教育程度等基礎臨床資料無顯著性差異(P>0.05)；對照組、CONT組及PSD組的HAMD評分存在顯著性差異(見表1)。

2.2PSD組、CONT組及NORM組小腦體積比較PSD組、CONT組及NORM組的小腦左右半球體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但不同小腦亞區體積比較顯示，CONT組和NORM組的小腦各亞區雙側體積比較無明顯差異(P>0.05)；PSD組小腦前葉及后葉上部體積差異無統計學意義，但小腦后葉下部雙側體積存在明顯差異(P<0.01)(見表2)。

2.3PSD組、CONT組及NORM組不同解剖部位FA值結果的比較對照組其小腦上、中、下腳雙側FA值的差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。CONT組小腦上、中、下腳右側白質的FA值下降，但與左側相比差異無統計學意義(P>0.05)。PSD組其小腦上腳FA值下降，但與左側相比無統計學意義(P>0.05)。PSD組小腦中、下腳右側的白質FA值較CONT組低，差異有顯著性(P<0.05)(見表4)。

2.4PSD組小腦體積與HAMD評分的相關性Pearson’s關聯系數分析證實，PSD組的小腦右側后葉下部體積與HAMD評分呈負相關性(r=-0.896，P<0.01)(見圖4)。

2.5PSD組小腦上、中、下腳FA值與HAMD評分的相關性 Pearson’s關聯系數分析證實，PSD組的小腦上腳FA值與HAMD評分之間無顯著相關性(P>0.05)，小腦中、下腳右側FA值與HAMD評分呈負相關性(r=-0.704，P<0.05；r=-0.916，P<0.05)(見圖5)。

表1　基本資料

*應用Games-Howell法，比較對照組與CONT組HAMD評分無統計學意義；**應用Games-Howell法，比較PSD組與對照組及CONT組HAMD評分存在顯著性差異

表2　小腦體積比較±s)

n1=20，n2=20，n3=20

表3　對照組FA值比較

n=20

表4　CONT組、PSD組FA值比較

n1=20，n2=20

圖1PSD組小腦上腳DTI圖像圖2PSD組小腦中腳DTI圖像圖3PSD組小腦下腳DTI圖像

圖4PSD組小腦體積與HAMD評分的相關性分析；圖5PSD組小腦上、中、下腳FA值與HAMD評分的相關性分析

3　討　論

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中的常見并發癥，有很高的發生率(可達80%)、病死率和致殘率，阻礙患者的康復并給家庭及社會帶來了極大的負擔。目前有關PSD的發病機制仍不十分明確，因此治療該病的藥物也療效甚微。近年來有大量的研究發現小腦參與了精神分裂癥、抑郁等精神紊亂的發生[4，10]，而PSD作為一種特殊的認知情感功能障礙，我們猜測其具有相似的機制。然而到目前為止，小腦在PSD發病機制方面的基礎研究國內外少見報道。我們前期的基礎研究已經證實PSD大鼠小腦結構發生了顯著的改變，如康笑等[11]的研究發現小腦頂核可能通過小腦-下丘腦通路調控炎癥因子進而參與卒中后抑郁的發生。劉丹丹[12]發現PSD大鼠小腦普肯野細胞發生明顯凋亡，該損傷可能與PSD發病有關。故本文將利用磁共振彌散張量成像技術，從臨床角度進一步證明小腦參與了PSD的發生。

本研究發現，PSD組病灶對側(右側)小腦體積較CONT組及NORM組下降，且小腦后葉的下部體積下降更明顯，而小腦前葉及后葉上部體積改變不明顯。并且經我們研究發現小腦后葉下部體積的下降程度與HAMD量表評分之間存在顯著負相關。有趣的是，本研究對象的病灶均為左側基底節區，而我們的研究結果卻顯示小腦右側的體積顯著下降。我們推測該現象可能與“交叉性小腦神經功能聯系(CCD)”有關。CCD指基底節區等任何部位的腦損害都會通過該病變部位與小腦間的突觸聯系引起對側遠隔部位的小腦代謝下降，從而降低小腦的功能[13，14]。我們進一步發現，卒中對側小腦體積的下降主要發生在小腦后葉下部，推測是由于小腦后葉下部與認知情感功能更為密切。如Jessica等[15]的研究發現認知功能障礙者其小腦體積較正常人明顯下降且小腦后部區域的體積改變與認知情感狀態的關系最為密切。陳麗[16]發現輕度認知功能障礙及阿爾茨海默病患者小腦后葉上部及下部的體積發生了明顯的萎縮。并且目前已有研究表明小腦體積減少的程度與抑郁的嚴重程度呈正相關[17]。

在本研究中，我們通過常規MRI掃描證實了PSD時小腦體積下降，我們利用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)對PSD患者小腦的白質纖維束進行了進一步地研究。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在MRI彌散加權成像基礎上發展起來的一種新的磁共振功能成像技術[18]，DTI中常用各向異性分數(fractional anisotropy，FA)來反應腦組織微觀結構及腦白質纖維束的完整性，凡是以上結構存在破壞，則損害的白質區域顯示的FA值下降。目前DTI技術應用十分廣泛，在腦血管病、精神分裂癥及抑郁癥的研究中可以發現各種由精神疾病引起的腦白質結構的異常。

在本研究中，我們發現在PSD組中卒中對側(右側)小腦的白質纖維束發生了紊亂。結果顯示，小腦中、下腳的FA值在PSD及CONT組下降，并且FA值下降程度在PSD組更加明顯，差異有統計學意義。同時，本研究還發現PSD組右側小腦中、下腳的FA值下降的程度與HAMD量表評分之間存在負相關關系。眾所周知，所有傳入小腦的沖動均通過小腦的三個腳(即小腦上、中及下腳，以中腳和下腳為多)進入小腦，終止于小腦皮質和深部核團。至于本研究結果顯示小腦中、下腳的白質纖維束發生紊亂發生在卒中的對側的原因也推測與CCD現象相關。關于PSD患者小腦白質纖維束的研究少見報道。Kim發現精神分裂癥的患者小腦的纖維連接及結構發生了改變，且這種改變與臨床疾病的癥狀有關[19]。張雷等[20]利用DTI技術研究表明伴發認知障礙的帕金森病患者小腦雙側齒狀核發生了損害。同時有研究利用DTI成像技術通過對難治性抑郁患者小腦白質的改變的研究，發現其損害程度與抑郁嚴重程度呈顯著相關性[21]。PSD作為認知情感功能障礙的一種，故上述結論可以支持我們的觀點。但是Magnotta等[22]的研究發現精神分裂癥患者其小腦上腳的白質纖維束發生了明顯的紊亂，而本研究未發現PSD患者小腦上腳的FA值改變，這可能是由于選取的研究對象等因素不同而導致的。

然而，本研究的不足之處在于樣本量偏小，HAMD量表評分具有一定主觀性等不足，尚需今后進一步擴大樣本量進行深入研究。

綜上所述，本研究證實PSD患者小腦體積顯著下降及白質纖維束發生明顯紊亂，并且這些改變與抑郁狀態具有顯著相關性。故我們的研究結果初步提示了小腦可能參與了PSD的發生。本研究為深入研究PSD的發病機制提供了一定的線索，為進一步探討PSD的預防和治療提供了新的思路。

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Clinical study on the diffusion tensor imaging of cerebellum in patients with post-stroke depression

LIMuzi，SUIRubo，ZHANGFeifei，etal.

(CentralHospitalofFushun，Fushun113000，China)

ObjectiveTo conform clinically the morphological structure changes of cerebellar in PSD by technology of diffusion tensor imaging and to investigate the relationship between the changes and depression states. MethodsPatients with PSD，without PSD，and healthy volunteers were enrolled，20 in each group. The alterations of the 60 ones’cerebellar structures were detected by diffusion tensor imaging，and the correlation between these changes and depression scale scoring were analyzed. ResultsIn PSD group，the volume of cerebellar posterior lobe and the FA values of the middle and inferior cerebellar peduncle were significantly reduced compared with stroke without depression group and control group. However，no significant difference of volume change and FA value of cerebellum were found in both the control and CONT groups(P>0.05). The result found significant negative correlation between the score of HAMD and the decreases of the volume in cerebellar posterior lobe (r=-0.896，P<0.05). In addition，significant negative correlation was also found between the score of HAMD and the reductions in the middle and inferior cerebellar peduncle of the FA values (r=-0.704，r=-0.916，bothP<0.05). ConclusionThe cerebellar morphological structure in patients with PSD has changed，and this change significant correlated with depression state. And then these findings preliminarily confirmed in clinical that the strcture of the cerebellar may be involved in the pathogensis of PSD.

Post-stroke depression；Cerebellum；Diffusion tensor imaging

1003-2754(2016)05-0397-05

2016-01-10；

2016-03-01

國家自然科學基金專項基金(No. 81371461)

(1.撫順市中心醫院，遼寧 撫順 113000；2.錦州醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 錦州 121001；3.錦州醫科大學，遼寧 錦州 121001)

隋汝波，Email：suirubo521@aliyun.com

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