帕金森病患者疲勞與睡眠障礙的研究

秦朝暉，　陳　彪，　顧朱勤，　丁　暉，　胡洪濤

?

帕金森病患者疲勞與睡眠障礙的研究

秦朝暉1，陳彪2，顧朱勤2，丁暉2，胡洪濤1

目的調(diào)查帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者中疲勞和睡眠障礙的患病率，研究疲勞和睡眠障礙的危險(xiǎn)因素及相關(guān)性。方法采用疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)對(duì)363例PD患者的疲勞及睡眠狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。FSS>4界定為疲勞，PSQI≥7界定為睡眠障礙。同時(shí)，采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)及Hoehn&Yahr評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)障礙及嚴(yán)重程度，美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所流行病學(xué)研究中心編制的抑郁量表(CESD)評(píng)價(jià)抑郁，阿爾茨海默病評(píng)定量表(ADAS-Cog)評(píng)價(jià)認(rèn)知，36條目簡(jiǎn)化醫(yī)療結(jié)局調(diào)查問(wèn)卷(SF-36)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。結(jié)果363例PD患者61.7%存在疲勞，55.1%存在睡眠障礙。其中，136例(37.5%)疲勞與睡眠障礙共存，87例(24%)僅存在疲勞，63例(17%)僅存在睡眠障礙。單因素方差分析顯示，疲勞組與對(duì)照組比較UPDRS第3部分評(píng)分、左旋多巴制劑等效劑量(LDE)、CESD分值均顯著升高(均P<0.001)；睡眠障礙組與對(duì)照組比較UPDRS第3部分評(píng)分、LDE、CESD分值均無(wú)顯著差異(均P>0.05)。多參數(shù)Logistic回歸顯示，UPDRS第3部分評(píng)分和CESD分值能預(yù)測(cè)疲勞的發(fā)生，而LDE未被引入疲勞預(yù)測(cè)模型。與之相反，UPDRS第3部分評(píng)分、LDE、CESD分值均不能預(yù)測(cè)睡眠障礙的發(fā)生。結(jié)論疲勞和睡眠障礙是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。二者在臨床上有所重疊，但危險(xiǎn)因素不同，疲勞和睡眠障礙是PD獨(dú)立的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

帕金森病；睡眠障礙；疲勞

疲勞是帕金森病(Parkson’s Disease，PD)患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，F(xiàn)riedman等[1]報(bào)道PD患者疲勞的發(fā)生率為33%～58%。睡眠障礙在PD患者中也很普遍，58%～98%PD患者存在睡眠障礙[2]。PD患者的疲勞和睡眠障礙常重疊存在，有睡眠障礙的患者常會(huì)有疲勞感，而有疲勞的患者常伴有夜間睡眠障礙和日間思睡[3]。疲勞和睡眠障礙是兩個(gè)獨(dú)立的非運(yùn)動(dòng)癥狀，還是彼此互為關(guān)聯(lián)，目前尚有爭(zhēng)議。本研究旨在調(diào)查PD患者中疲勞和睡眠障礙的患病率，研究疲勞與睡眠障礙的危險(xiǎn)因素及相關(guān)性，并探討可能的干預(yù)措施。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象選取中國(guó)PD協(xié)作組多中心2005～2013年原發(fā)性PD患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合英國(guó)PD協(xié)會(huì)腦庫(kù)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；(2)符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的DSM-Ⅳ版癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)符合其他類型癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)：阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等；(4)構(gòu)音障礙、語(yǔ)言障礙和聾啞等影響測(cè)評(píng)者；(5)嚴(yán)重心肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等慢性消耗性疾病者；(6)嚴(yán)重精神障礙者。

1.2研究方法收集患者基本資料包括：標(biāo)準(zhǔn)病史、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和藥物應(yīng)用史。多巴胺能治療藥物則根據(jù)相應(yīng)公式[5]換算成左旋多巴等效劑量(levodopa dosage equivalents，LDE)以便比較。

采用疲勞量表(FSS)[6]對(duì)患者進(jìn)行分組。FSS為自評(píng)量表，共9個(gè)問(wèn)題。每個(gè)問(wèn)題的答案分為1分(完全不同意)至7分(完全同意)。9個(gè)問(wèn)題的平均分計(jì)為FSS分值，分值越高，疲勞程度越重。FSS分值>4界定為疲勞。

采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[7](PSQI)評(píng)價(jià)睡眠狀況；該表共18問(wèn)，包括自我評(píng)價(jià)、入睡時(shí)間、實(shí)際睡眠時(shí)間、睡眠效率、夜間睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙等7個(gè)方面，每方面0～3分，總分≥7分認(rèn)為患者存在睡眠障礙[8]。

采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分表[9](UPDRS)評(píng)定和修訂的Hoehn & Yahr[10]分期評(píng)價(jià)PD運(yùn)動(dòng)障礙和疾病嚴(yán)重程度；采用美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所流行病學(xué)研究中心編制的抑郁量表(CES-D)[11]篩查抑郁；采用阿爾茨海默病評(píng)定量表的認(rèn)知部分(ADAS-Cog)[12]第1、第7部分評(píng)價(jià)智能；采用36條目簡(jiǎn)化醫(yī)療結(jié)局調(diào)查問(wèn)卷(SF-36)[13]評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。以上所有量表評(píng)分均在“關(guān)”期進(jìn)行，即評(píng)分時(shí)間距末次服用多巴胺能藥物時(shí)間必須達(dá)12 h或以上。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)數(shù)據(jù)先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnov法)。正態(tài)資料采用計(jì)量資料均數(shù)比較采用方差分析，非正態(tài)資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多參數(shù)Logistic回歸模型分析疲勞及睡眠障礙的危險(xiǎn)因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1一般資料本研究共組入PD例患者363例，其中，男233例，女130例；年齡24～85歲，平均63.57±9.87歲；病程0.25～13 y，平均3.00±1.93 y；UPDRS第3部分評(píng)分3～75分，平均23.40±11.21分。平均左旋等效劑量400.44±198.10(見(jiàn)表1)。

2.2疲勞與睡眠障礙的患病率363例PD患者中，疲勞者(FSS>4)224例(61.7%)，F(xiàn)SS平均分值4.21±1.55；睡眠障礙者(PSQ-I≥7)200例(55.1%)，PSQ-I平均分值6.90±4.27(見(jiàn)表1)。依據(jù)FSS分值和PSQ-I分值不同將患者分為4組：A組，疲勞與睡眠障礙共存(FSS>4 and PSQ-I≥7)共136(37.5%)例，簡(jiǎn)稱“共病組”；B組，疲勞但無(wú)睡眠障礙(FSS>4 and PSQ-I<7)共87例(24.0%)，簡(jiǎn)稱“疲勞組”；C組，睡眠障礙但無(wú)疲勞(PSQ-I≥7 and FSS≤4)共63例(17.4%)，簡(jiǎn)稱“睡眠障礙組”；D組，既無(wú)疲勞也無(wú)睡眠障礙(FSS≤4 and PSQ-I<7)共77例(21.2%)，簡(jiǎn)稱“對(duì)照組”(見(jiàn)表2)。

2.3各組間臨床資料比較單因素方差分析顯示，4組患者年齡、病程、ADAS-Cog第1及第7部分分值無(wú)顯著差異(P>0.05)；而性別、UPDRS第3部分評(píng)分、Hoehn&Yahr分級(jí)、LDE、CES-D、FSS、PSQI及SF-36分值存在顯著性差異(均P<0.01)。進(jìn)一步兩兩組間比較顯示，疲勞組與對(duì)照組比較，UPDRS第3部分評(píng)分，LDE及CES-D分值均顯著增高(P<0.01)，；睡眠障礙組與對(duì)照組比較，UPDRS評(píng)分、LDE及CES-D分值均無(wú)顯著差異(P>0.05)。疲勞組與睡眠障礙組比較，除FSS和PSQ-I分值外，其余臨床指標(biāo)均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。此外，與對(duì)照組比較，共病組、疲勞組及睡眠障礙組SF-36分值均下降(均P<0.01)。

表1　363例PD患者人口學(xué)及臨床特征

表2　各組間單因素方差分析

*、△P<0.05；**、△△P<0.01

2.4疲勞和睡眠障礙的危險(xiǎn)因素分析將兩兩組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，即UPDRS第3部分評(píng)分、、LDE及 CES-D分值引入多參數(shù)Logistic回歸模型。最終，能預(yù)測(cè)疲勞風(fēng)險(xiǎn)的變量為UPDRS第3部分值(OR=1.043，95%CI1.012～1.074)和CES-D分值(OR=1.075，95%CI1.028～1.124)，即UPDRS第3部分和CES-D分值是PD患者疲勞發(fā)生與否(FSS>4/PSQI<7 vs FSS≤4/PSQI<7)的危險(xiǎn)因素；與之相反，UPDRS第3部分評(píng)分、LDE及CES-D分值均未進(jìn)入睡眠障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，即三者均不是PD患者睡眠障礙發(fā)生與否(PSQI≥7/FSS≤4 vs PSQI<7/FSS≤4)的危險(xiǎn)因素。

3　討　論

疲勞是一種主觀感覺(jué)，常被描述為軀體和(或)精神上的極度疲憊、虛弱或耗竭，可分為軀體疲勞和精神疲勞[14]。失眠、異態(tài)睡眠(包括快眼動(dòng)睡眠行為異常、不安腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)失調(diào)等)、覺(jué)醒障礙(包括日間過(guò)度思睡和睡眠發(fā)作)是PD常見(jiàn)的睡眠障礙類型[15]。

本研究顯示，PD患者中61.7%伴發(fā)疲勞、55.1%伴發(fā)睡眠障礙，疲勞和睡眠是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床上應(yīng)給予足夠重視。本研究中37.5%的患者疲勞和睡眠障礙并存，24%只有疲勞，17.4%只有睡眠障礙，由此可見(jiàn)，疲勞和睡眠障礙在臨床上雖有所重疊，但仍然是PD兩個(gè)獨(dú)立的非運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床上應(yīng)注意甄別。本研究中疲勞的發(fā)生率略高于以往國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[1]，可能與入組人群及采用評(píng)估量表不同有關(guān)。此外，與對(duì)照組比較，疲勞組、睡眠障礙組及共病組SF-36分值均顯著精神下降，可見(jiàn)無(wú)論是否重疊存在，疲勞、睡眠障礙均導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重惡化，緩解疲勞，改善睡眠，將有助于提高患者生活質(zhì)量。

國(guó)外學(xué)者有關(guān)PD疲勞與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)性研究很多，由于入組標(biāo)準(zhǔn)及采用評(píng)估量表不同，得出結(jié)論也不盡相同。Herlfson等[16]采用FSS調(diào)查無(wú)癡呆和無(wú)抑郁的PD患者，單因素分析顯示UPDRS第3部分評(píng)分、H-Y分級(jí)、左旋多巴等效劑量與疲勞相關(guān)，但多因素分析未能得出任何危險(xiǎn)因素，故推測(cè)疲勞是PD的獨(dú)立癥狀。在ELLDOPA研究中，Schifitto等[17]采用FSS對(duì)早期PD患者進(jìn)行評(píng)估，基線時(shí)患者疲勞評(píng)分與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；經(jīng)42 w后隨訪，左旋多巴治療組疲勞程度遞增的幅度明顯低于安慰劑組。近期，F(xiàn)avrizio等[18]采用帕金森疲勞量表對(duì)普通PD人群進(jìn)行調(diào)查，也發(fā)現(xiàn)疲勞者UPDRS評(píng)分更高，高UPDRS評(píng)分增加疲勞患病風(fēng)險(xiǎn)。與近期國(guó)外研究結(jié)果相似，本研究結(jié)果顯示UPDRS第3部分評(píng)分是疲勞的危險(xiǎn)因素。運(yùn)動(dòng)障礙帶來(lái)明顯的能量消耗增加，運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重，越容易誘發(fā)軀體疲勞。

目前，疲勞的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。國(guó)外PET研究[19]顯示，PD伴疲勞者的基底節(jié)及邊緣系統(tǒng)的5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合率明顯降低，而紋狀體18氟多巴(18F-DOPA)的攝取則無(wú)明顯改變，反映非多巴胺能機(jī)制可能更多地參與病理生理過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，單因素分析疲勞組抑郁評(píng)分更高，多參數(shù)回歸分析進(jìn)一步證實(shí)，抑郁是疲勞的危險(xiǎn)因素。一方面，抑郁者，情緒低落，主動(dòng)性減退，更容易出現(xiàn)精神疲勞。另一方面，PD伴發(fā)的抑郁與運(yùn)動(dòng)障礙的相關(guān)性不強(qiáng)，而與皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)變性導(dǎo)致的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)，故推測(cè)抑郁與疲勞之間可能存在相近的發(fā)病機(jī)制。

本研究中，單因素方差分析及多參數(shù)回歸分析均顯示，睡眠障礙與年齡、性別、病程、運(yùn)動(dòng)評(píng)分、疾病嚴(yán)重程度及抑郁評(píng)分無(wú)關(guān)，提示睡眠障礙是PD相對(duì)獨(dú)立的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

本研究尚存不足，如入組患者相對(duì)病情較輕，使本研究結(jié)果具有一定的局限性。本研究大量應(yīng)用自評(píng)量表測(cè)評(píng)PD患者疲勞、抑郁及睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，研究結(jié)果可能受測(cè)評(píng)者主觀因素影響。

總之，疲勞和睡眠障礙是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，兩者在臨床上雖有所重疊，但兩者的危險(xiǎn)因素不同，疲勞和睡眠障礙是PD兩個(gè)獨(dú)立的非運(yùn)動(dòng)癥狀。鑒于疲勞和睡眠障礙均嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，針對(duì)其危險(xiǎn)因素積極干預(yù)可能有助于緩解疲勞，改善睡眠，提高患者生活質(zhì)量。

[1]Friedman JH，Brown RG，Comella C，et al. Fatigue in Parkinson’s disease：a review[J]. Mov Disord，2007，22：297-308.

[2]Larsen JP. Sleep disorders in Parkinson’s disease[J]. Adv Neurol，2003，91：329-334.

[3]Hossain JL，Ahmad P，Reinish LW，et al. Subjective fatigue and subjective sleepiness：two independent consequences of sleep disorders?[J]. J Sleep Res，2005，14：245-253.

[4]Gibb WR，Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1988，51(6)：745-752.

[5]Detlsdhi G，Schade-Brittinger C，Krack P，et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease[J]. N Engl J Med，2006，355(9)：896-908.

[6]Krupp LB，LaRocca NG，Muir-Nash J，et al. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus[J]. Arch Neurol，1989，46(10)：1121-1123.

[7]Buysse DJ，Reynolds CF，Monk TH，et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index：a new instrument for psychiatric practice and research[J]. Psychiatry Res，1989，28(2)：193-213.

[8]Backhaus J，Junghanns K，Broocks A，et al. Test-retest reliability and validity of the Pittsburgh Sleep Quality Index in primary insomnia[J]. J Psychosom Res. 2002，53(3)：737-740.

[9]Fahn S，Elton RL. Members of the UPDRS Development Committee. Unified Parkinson’s disease rating scale[A]. In：Fahn S，Marsden CD，Calne DB，et al. Recent developments in Parkinson’s disease[M]. Florham Park，NJ：Mac-Millan Health Care Information，1987. 153-163.

[10]Hoehn MM，Yahr MD. Parkinsonism：onset，progression，and mortality[J]. Neurology，1998，50：318.

[11]Lewinsohn PM，Seeley JR，Roberts RE，et al. Center for Epidemiologic studies depression scale (CES-D) as a screening instrument for depression among community-residing older adults[J]. Psychol Aging，1997，12：277-287.

[12]Pena-Casanova J. Alzheimer’s disease assessment scale- cognitive in clinical practice[J]. Int Psychogeriatr，1997，9(Suppl 1)：105-114.

[13]Ware Jr JE，Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection[J]. Med Care，1992，30：473-483.

[14]Zwarts MJ，Bleijenberg G，van Engelen BGM. Clinical neurophysiology of fatigue[J]. Clin Neurophysiol，2008，119：2-10.

[15]Dhawan V，Healy DG，Pal S，et al. Sleep-related problems of Parkinson’s disease[J]. Age and Aging 2006，35：220-228.

[16]Herlofson K，Larsen JP. Measuring fatigue in patients with Parkisnon’s disease- the Fatigue Severity Scale[J]. Eur J Neurol，2002，9(6)：595-600.

[17]Schifitto G，F(xiàn)riedman JH，Oakes D，et al. Fatigue in levodopa-naive subjects with parkinson disease[J]. Neurology，2008，71：481-485.

[18]Fabrizio S，Giovanni A，Roberto C. Prevalence of fatigue in Parkinson’s disease and its clinical correlates[J]. Neurology，2014，83：215-220.

[19]Pavese N，Metta V，Bose SK，et al Fatigue in Parkinson’s disease is linked to striatal and limbic serotonergic dysfunction[J]. Brain，2010，133(11)：3434-3443.

Fatigue and sleep disorders in patients with Parkinson’s disease

QINZhaohui，CHENBiao，GUZhuqin，etal.

(NeurologyDepartement，BeijingJishuitanHospital，Beijing100035，China)

ObjectiveTo assess the frequency and severity of fatigue and sleep disorders in patients with idiopathic Parkinson’s disease(PD) and to study their relation to motor and non-motor symptoms. Methodswe prospectively assessed Fatigue Severity Scale (FSS) score，Pittsburgh sleep quality index (PSQI) in 363 patients with idiopathic PD. Subjects who scored>4 on fatigue severity scale (FSS) were classified as fatigue，≥7 on PSQI were defied as sleep disorder. Motor symptoms and PD severity were assessed using the unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS) and Hoehn&Yahr scale. Other clinical measures，including depression by Center for epidemiological survey depression scale (CESD)，mental function by Alzheimer s Disease assessment scale-cognitive sections (ADAS-Cog)and quality of life by medical outcomes study short form 36 (SF-36)were also evaluated. ResultsOf the total sample，fatigue was found in 61.7%，sleep disorders in 55.1%，both in 37.5% of patients with idiopathic PD. However，based on the selection criteria，87(24%) of patients in the study group reported pathologic fatigue without overlap of sleepiness. In contrast，63 (17%) reported pathological sleepiness without overlap of fatigue. ANOVA testing revealed significant difference in UPDRS part3，levodopa dosage equipments(LDE)and CESD score between predominantly fatigued (high fatigue/low sleepiness) and normal (low fatigue/low sleepiness) groups. In contrast，there was no such significant difference found between predominantly sleepy (high sleepiness/low fatigue) and normal (low fatigue/low sleepiness) groups. Multinomial regression analyses showed that motor subset of UPDRS and CESD scores were the variables that had the predictive value for the occurrence of highly fatigued (high fatigue/low sleepiness vs low fatigue/low sleepiness). However，LDE did not significantly contribute to the model. In contrast，all factors，including UPDRS part3，LDE and CESD did not significantly contribute to the predictive model of highly sleepiness (high sleepiness/low fatigue vs low sleepiness/low fatigue). ConclusionThere is a significant overlap of fatigue and sleepiness，but the two symptoms are differently correlated with the motor symptoms，disease severity and depression. Fatigue and sleepiness are independent manifestations of PD.

Parkinson disease；Sleep disorders；Fatigue

1003-2754(2016)05-0388-04

2016-01-15；

2016-04-16

國(guó)家科技部“十一五”科技攻關(guān)項(xiàng)目(863)(No. 2006AA02A408)

(1.北京積水潭醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100035；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京 100053)

陳彪，E-mail：pc_chan@126.com

R742.5

A