2型糖尿病腎功能損害與動態(tài)血糖及同型半胱氨酸的相關性研究

鄭筱瑋，褚建平，徐淼，李佳霖，盧杰，王興珍，林仿，勵麗，鈕雁文，毛洲宏，吳凌云

2型糖尿病腎功能損害與動態(tài)血糖及同型半胱氨酸的相關性研究

鄭筱瑋，褚建平，徐淼，李佳霖，盧杰，王興珍，林仿，勵麗，鈕雁文，毛洲宏，吳凌云

目的探討處于不同腎功能階段的2型糖尿病（T2DM）的動態(tài)血糖及同型半胱氨酸（Hcy）變化。方法選取T2DM患者155例，按腎功能分期分為DN1組、DN2組及DN3組，比較3組的血糖波動系數(shù)及Hcy等相關指標。結果DN1組和DN2組的Hcy水平均小于DN3組（均P＜0.05），但DN1組和DN2組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腎小球濾過率（eGFR）與Hcy水平呈負相關（P＜0.01）。DN1和DN2組間的平均血糖波動幅度（MAGE）、平均血糖（MBG）、HOMA-IR及HOMA-S差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但DN1和DN2組的MAGE、MBG、HOMA-IR分別低于DN3組，HOMA-S高于DN3組（均P＜0.05）；eGFR與MAGE值呈負相關（P＜0.01），與日間血糖平均絕對差（MODD）無相關性（P＞0.05）。結論腎功能正常或腎損傷早期時的Hcy水平與動態(tài)血糖系數(shù)無明顯差異，當腎功能損傷晚期時可以通過Hcy及MAGE估測腎功能損傷的情況。

糖尿病腎病；同型半胱氨酸；動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)

糖尿病腎病（DN）是2型糖尿病最常見及嚴重的慢性并發(fā)癥，到晚期往往造成較高的致死率［1］。因此，對于糖尿病患者來說積極的控制血糖，預防和延緩腎臟損傷就顯得格外重要。近年來有多項研究提示，頻繁的血糖波動對于腎臟血管的影響更甚于持續(xù)的高血糖水平。本研究通過對比不同腎功能階段的2型糖尿病患者的同型半胱氨酸（Hcy）水平以及其血糖波動指數(shù)來探究其相互之間的關系，探索能反應腎損傷進展的參考指標。現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年7月到2016年6月就診于寧波市第一醫(yī)院內分泌代謝科的2型糖尿病患者共155例，納入標準：（1）年齡40～80歲；（2）符合WHO在1999年制定的糖尿病診斷標準；（3）新診斷的或僅服用口服降糖藥物治療的2型糖尿病患者；（4）排除1型糖尿病及特殊類型糖尿病；（5）排除酮癥酸中毒、高滲昏迷等急性并發(fā)癥，嚴重的心功能、肝功能受損等其他系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1動態(tài)監(jiān)測入選對象應用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)CGMs（美敦力，GRT）皮下埋入式操作，持續(xù)監(jiān)測72h的動態(tài)血糖，在監(jiān)測過程中每天至少輸入4次指血血糖值作為校準。72 h后取下動態(tài)血糖監(jiān)測探針，用配套的Care-Link軟件讀取記錄的數(shù)據(jù)，并進行分析、計算，從而得到平均血糖值及動態(tài)血糖系數(shù)。

1.2.2生化檢測入選對象予以3 d無肌酐飲食后在清晨留取肘靜脈血及尿液標本送與實驗室測定血肌酐（Cr）、尿素氮、尿微量白蛋白，運用MDRD計算方法計算腎小球濾過率（eGFR）［2］，按美國腎臟病基金會CKD分期［3］將入選者分為DN1組（eGFR≥90 ml·min-1·1.73m-1），DN2組（eGFR60～90ml ·min-1·1.73m-1），DN3組（eGFR＜60 ml· min-1·1.73m-1），分別比較3組的Hcy、動態(tài)血糖指標及HOMA指數(shù)是否具有差異。

1.3統(tǒng)計方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組均數(shù)間比較采用方差分析，兩組均數(shù)比較采用LSD-t檢驗，相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.13組一般資料比較DN1組和DN2組的Hcy水平均小于DN3組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），但DN1組和DN2組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；相關性分析顯示：eGFR與Hcy水平呈負相關（r=-0.577，P＜0.01），提示可能Hcy與T2DM患者的腎功能進展有相關性。見表1。

2.23組血糖參數(shù)比較DN1和DN2組間的MAGE、MBG、HOMA-IR及HOMA-S差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但DN1和DN2組的MAGE、MBG、HOMA-IR分別低于DN3組，HOMA-S高于DN3組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；相關分析顯示：eGFR與MAGE值呈負相關（r=-0.414，P＜0.01），但與MODD無相關性（r=0.072，P＞0.05），提示腎功能較差的患者1 d內血糖波動更大。見表2。

3　討論

表1　3組一般資料及Hcy比較

表2　3組血糖參數(shù)及HOMA指數(shù)比較

糖尿病因其高發(fā)病率及并發(fā)癥的復雜性，給全球的醫(yī)療經(jīng)濟造成非常大的負擔。而作為糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，DN又是終末期腎病的主要基礎疾病。DN的病理變化通常表現(xiàn)為腎小管和腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)增多，后期可出現(xiàn)腎小球的硬化和腎小管纖維化。事實上，腎功能的衰退惡化會增加感染及其他免疫系統(tǒng)的失衡［4］，炎性因子例如TNF-、IL-1和IL-6都會引起微血管的慢性炎癥，糖代謝的紊亂、氧化應激作用又可加重腎臟的炎性反應，進一步損傷腎小球和腎小管，導致腎功能的惡化。DN早期因為eGFR增高的代償，Hcy往往表現(xiàn)為正常水平，或是低于正常水平，后隨著腎臟微血管的病變、eGFR的減低開始出現(xiàn)Hcy的代謝障礙，即Hcy濃度增高。因此，在腎功能受損的患者中，高同型半胱氨酸血癥的出現(xiàn)率很高，尤其在終末期腎病患者中，eGFR對Hcy濃度具有十分重要的決定作用［5］。國內有研究報道慢性腎功能衰竭的患者中普遍存在高濃度的Hcy，因腎臟損傷削弱了對Hcy的代謝及清除的能力［6］。Tbahriti等［7］的研究發(fā)現(xiàn)了GFR與Hcy的濃度呈負相關。本研究發(fā)現(xiàn)，eGFR較低的入選對象的Hcy水平要顯著高于其他兩組，并且行相關性分析提示eGFR值與Hcy水平呈負相關（P＜0.01），同上述的研究結果也相符合。同時，Hcy對腎功能也具有損傷。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，高Hcy通過誘發(fā)氧化應激反應加重腎小球的系膜細胞、足細胞的損傷，使腎功能進一步惡化［8］。也有研究結果表明，Hcy的濃度每增加5mol/L，微量蛋白尿的出現(xiàn)概率就增加30%［9］。

高Hcy產(chǎn)生的原因有許多，最重要也最常見的原因是代謝所需的維生素缺乏，包括葉酸、維生素B6及維生素B12，臨床上常有通過補充相應維生素去降低Hcy水平的治療。有研究通過測定并發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏與Hcy水平之間的聯(lián)系，提出B12缺乏可能與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展具有一定關聯(lián)［10］，這也為糖尿病微血管并發(fā)癥的預防提供了新的思路。本研究雖沒有測定相關維生素，但通過比較各組腎功能患者的Hcy水平和血糖波動，也能得到類似的發(fā)現(xiàn)，為將來進一步完善研究提供了啟示。腎功能衰竭時，體內的升糖激素分泌增加，同時清除代謝能力減低，造成較高的血糖水平。同時，腎功能衰竭的患者服用口服降糖藥或胰島素后，藥物代謝障礙，造成體內藥物濃度的堆積，較易發(fā)生低血糖。高低血糖的交替發(fā)生造成血糖波動，誘發(fā)氧化應激，從而加重微血管病變。高血糖可通過多元醇通路激活、晚期糖基化產(chǎn)物形成、蛋白激酶C活化和氨基己糖通路激活來誘發(fā)和引起DN。而反復的血糖波動會通過氧化應激去加重上述變化，加速微血管病變。本研究對不同腎功能T2DM患者的多項指標后發(fā)現(xiàn)，DN3期患者的MBG、MAGE值要顯著高于其他兩組，且eGFR值與MAGE值呈負相關（P＜0.01），說明在腎功能損傷的中晚期，血糖波動系數(shù)在一定程度上可以反映腎功能的進展程度。

血糖的波動通常受到飲食、運動及藥物等多方面的影響，而臨時的血糖測定不能準確真實的反應患者的整體血糖情況，因此通過動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的持續(xù)測定及記錄，臨床醫(yī)生可以精準的掌握血糖波動，了解進食和運動對于血糖的影響幅度，為患者制定個體化的降糖方案。同時，除了通過血糖的控制去延緩糖尿病的遠期并發(fā)癥，Hcy的濃度也在一定程度上反應了糖尿病患者腎功能損傷的程度，為干預DN進展提供了新的方向和思路。

［1］呂芳.糖尿病腎病腎功能衰竭晚期腎功能與血糖關系臨床觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，6（10）:69-70.

［2］Cho A，Kim SJ，Lee YK，et al.Effect of post-voiding urine volume on progression of renal function decline in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2015，109（1）:164-169.

［3］ChoiDK，JungSB，ParkBH，etal.Compensatorystructuralandfunctional adaptation after radical nephrectomy for renal cell carcinoma according to the preoperative stage of chronic kidney disease［J］.J Urol，2015，194（4）:910-915.

［4］Chertow GM，Soroko SH，Paganini EP，et al.Mortality after acute renal failure:models for prognostic stratofication and risk adjustment［J］.Kidney Int，2006，70:1120-1126.

［5］RefsumH，GuttormsenAB，F(xiàn)iskerstrandT，etal.Hyperhomocysteinemiaintermsofsteady-statekinetics［J］.EurJPediatr，1998，157:S45-49.

［6］余月明，張明，侯凡凡，等.慢性腎功能衰竭病人高同型半胱氨酸血癥及其影響因素［J］.西南國防醫(yī)藥，2004，14（5）:487-490.

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（本文編輯：陳志翔）

The relationship between renal function and dynamic blood glucose fluctuationand homocysteine in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHENG Xiaowei，CHU Jianping，XU Miao，LI Jialin，LU Jie，WANG Xingzhen，LIN Fang，LI Li，NIU Yanwen，MAO Zhouhong，WU Lingyun.（Ningbo No.1 Hospital，Ningbo 315010，Zhejiang，China）
Corresponding author:CHU Jianping，Email：chujianping@medmail.com.cn

ObjectiveToexplore thedynamicbloodglucose and homocysteine level in type 2 diabetespatientswith different stages of renal function by using continuous glucosemonitoring system（CGMs）.MethodsOne hundred and fifty-five patients with type 2 diabetes mellitus were divided into three groups（DN1，DN2 and DN3）according to renal functions.Glycemic variabilityparameters and homocysteine value of three groups were compared.Results Homocysteine level was significantly higher in group DN3 than other two groups（all P＜0.05），but there was no significance between group DN1 andgroup DN2（P＞0.05）.Mean amplitude of dycemic excursion（MAGE），mean blood glucose（MBG），homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）and insulin sensitivity（HOMA-S）were not significantly different between group DN1 and group DN2.MAGE，MBG，HOMA-IRof group DN1 and group DN2 were significantly lower than those of group DN3（all P＜0.05），but HOMA-S was higher（P＜0.05）.The eGFR had negative relationship with MAGE（P＜0.05），but it was not related with absolute means of daily differences（MODD）.ConclusionsThere was no significant difference between Hcy level and dynamic blood glucose level at the early stage of renal injury or normal renal function，and renal function impairment could be estimated by Hcy and MAGE at the late stage of renal function injury.

Diabetic nephropathy；Homocysteine；Dynamic glucose monitoring system［Modern Practical Medicine，2016，28（9）:1131-1133］

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.004

R587.1

A

1671-0800（2016）09-1131-03

寧波市科學技術局社會發(fā)展攻關項目（201401C5010047）

315010寧波，寧波市第一醫(yī)院

褚建平，Email：chujianping@medmail.com.cn

2016-07-20