庫(kù)欣綜合征診治的難點(diǎn)和要點(diǎn)

鄭芬萍，李紅

庫(kù)欣綜合征診治的難點(diǎn)和要點(diǎn)

鄭芬萍，李紅

庫(kù)欣綜合征（CS）又稱為皮質(zhì)醇增多癥，是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)長(zhǎng)期分泌過(guò)量皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組臨床癥候群，也稱為內(nèi)源性CS；而長(zhǎng)期應(yīng)用外源性腎上腺糖皮質(zhì)激素或飲用大量酒精飲料引起的類似CS的臨床表現(xiàn)，稱為外源性、藥源性或類CS（也稱為假性庫(kù)欣CS）。CS的臨床表現(xiàn)類型多樣，可以表現(xiàn)為亞臨床性、周期性、輕微至起病急劇嚴(yán)重型。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，CS的年發(fā)病率為（0.2～5.0）/100萬(wàn)人，其患病率（39～79）/100萬(wàn)人，中位發(fā)病年齡為41.4歲，男女比例約為1:3。國(guó)內(nèi)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。在血糖控制不佳的2型糖尿病、高血壓、早發(fā)的骨質(zhì)疏松及腎上腺意外瘤患者中，CS尤其是亞臨床CS的比例更高。CS常合并糖脂代謝異常、水電解質(zhì)代謝紊亂、高血壓、免疫力低下，其病死率較正常人群高4倍，最主要的死因?yàn)樾摹⒛X血管事件、嚴(yán)重感染和嚴(yán)重低血鉀。而當(dāng)高皮質(zhì)醇血癥緩解后，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（SMR）與年齡匹配的普通人群相當(dāng)，因此早期診斷、規(guī)范診治對(duì)CS尤為重要。外源性CS病因明確，不難診治，而內(nèi)源性CS診治存在諸多難點(diǎn)。本文就如何早期識(shí)別不典型CS、如何篩查CS及CS病因診斷，尤其在鑒別促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性CS的病因診斷難點(diǎn)和CS患者規(guī)范化治療方面進(jìn)行闡述，以期對(duì)臨床有所幫助。

表1　皮質(zhì)醇增多癥臨床表現(xiàn)

1　如何識(shí)別不典型CS及建議篩查的人群

CS臨床表現(xiàn)譜很廣，常見(jiàn)的典型癥狀和體征見(jiàn)表1，動(dòng)態(tài)觀察個(gè)體的臨床癥狀、體征的變化進(jìn)展對(duì)于識(shí)別輕型CS患者更有價(jià)值。當(dāng)臨床表現(xiàn)典型時(shí)，CS易被診斷，但輕癥患者的早期識(shí)別和診斷則有一定難度。少數(shù)癥狀和體征具有鑒別診斷意義，如近端肌無(wú)力、寬大皮膚紫紋、兒童伴有生長(zhǎng)發(fā)育停滯等，但常見(jiàn)于病情較重或較典型的CS患者中。由皮質(zhì)醇增多所致的肥胖、抑郁、糖尿病、高血壓或月經(jīng)不規(guī)律等也常見(jiàn)于普通人群中；長(zhǎng)期飲酒、抑郁癥患者亦可出現(xiàn)部分類似CS臨床表現(xiàn)和生化異常，而生理應(yīng)激（如住院、手術(shù)、疼痛）、營(yíng)養(yǎng)不良及神經(jīng)性厭食等亦可伴隨類似皮質(zhì)醇增多癥的生化異常。因此，CS與非CS及假性CS的臨床表現(xiàn)有部分重疊，導(dǎo)致早期識(shí)別和診斷CS較困難。對(duì)疑診CS患者，應(yīng)詢問(wèn)近期內(nèi)有無(wú)使用腎上腺糖皮質(zhì)激素病史，包括口服、皮下、黏膜、直腸、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質(zhì)激素的外用軟膏、中藥甘草和關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)髓鞘內(nèi)注射劑等常容易被忽視，以除外醫(yī)源性（藥源性）CS的可能。推薦對(duì)以下人群進(jìn)行CS篩查：（1）年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；（2）具有CS的臨床表現(xiàn)，逐漸增多且進(jìn)行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；（3）體質(zhì)量增加而身高百分位下降，生長(zhǎng)停滯的肥胖兒童；（4）腎上腺意外瘤患者；（5）出現(xiàn)無(wú)法解釋的臨床特征如頑固性高血壓和骨質(zhì)疏松，不論年齡大小均應(yīng)行CS篩查。

2　CS定性檢查方法的選擇

對(duì)高度懷疑CS的患者應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn)作為初步檢查：（1）24h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）超過(guò)正常上限判斷為陽(yáng)性，診斷CS的敏感性可達(dá)91%～96%，因檢測(cè)結(jié)果變異性較大故應(yīng)至少測(cè)定2次，飲水過(guò)多（≥5L/d）、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理應(yīng)激狀態(tài)都會(huì)使UFC升高會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；（2）午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定較穩(wěn)定，午夜為分泌最低谷。文獻(xiàn)報(bào)道，測(cè)定午夜唾液皮質(zhì)醇用于診斷CS的敏感性為92%～100%，特異性為93%～100%，但各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的正常值范圍；（3）血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律測(cè)定：檢查時(shí)需測(cè)定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質(zhì)醇水平，CS患者血清午夜血皮質(zhì)醇低谷會(huì)消失。診斷CS的午夜血清皮質(zhì)醇值睡眠狀態(tài)下＞1.8g/d（l50 nmol/L），敏感性達(dá)100%，但特異性僅20%；而清醒狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇值＞7.5g/d（l207 nmol/L），診斷CS的敏感性＞96%，特異性87%。當(dāng)初步檢查結(jié)果異常時(shí)應(yīng)進(jìn)行過(guò)夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)（1mg-DST）或經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）進(jìn)行CS確診，兩者的敏感性和特異性相差不大，敏感性均＞95%。目前1 mg DST采用服藥后次日晨8:00血清皮質(zhì)醇水平≥1.8g/d（l50 nmol/L）為不被抑制，其診斷CS敏感性＞95%，特異性約80%。LDDST采用服藥后24hUFC未能下降到正常值下限以下或服藥后血清皮質(zhì)醇≥1.8g/d（l50 nmol/L）為不被抑制。

圖1　CS的病因診斷流程

3　ACTH依賴性CS病因的鑒別難點(diǎn)和要點(diǎn)

內(nèi)源性CS的病因?qū)W診斷流程參考圖1。血漿ACTH水平和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是CS病因?qū)W診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查，而垂體動(dòng)態(tài)MRI增強(qiáng)和腎上腺CT則為常用的定位影像學(xué)檢查。通常認(rèn)為，如血漿ACTH＜10 pg/m（l2.2 pmol/L）考慮ACTH非依賴性CS，引起CS的病因?yàn)槟I上腺疾??；如ACTH＞20pg/m1（4.4pmoL/L），則考慮為ACTH依賴性CS，病因主要為垂體分泌ACTH的腺瘤［庫(kù)欣病（CD），80%～90%］，其次為異位ACTH綜合征（EAS，5%～10%）。ACTH依賴性CS的病因診斷仍是目前臨床上的難點(diǎn)。一般來(lái)說(shuō)，CD女性多見(jiàn)，常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，癥狀逐漸加重，患者?？沙霈F(xiàn)典型皮質(zhì)醇增多癥外貌，血漿ACTH輕中度增高，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)?？杀灰种?，垂體MRI常可見(jiàn)微腺瘤。EAS男性多見(jiàn)，典型EAS常起病急驟，進(jìn)展迅速，病情重，血漿ACTH水平極高，且大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能被抑制而易與CD鑒別。然而，臨床上CD和EAS血漿ACTH水平存在很大重疊，10%左右的CD（尤其是垂體大腺瘤）患者大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制，亦有5%～10%的EAS患者大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可被抑制（如某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會(huì)與CD類似，對(duì)大劑量地塞米松負(fù)反饋抑制較敏感）；另一方面，人群中垂體意外瘤發(fā)生率為1.5%～26.7%，而40%～50%的CD患者垂體MRI掃描為陰性或與臨床不符，而CD和EAS腎上腺影像學(xué)上均可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增生，此時(shí)單純依靠血漿ACTH水平、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)、垂體增強(qiáng)MRI和腎上腺影像學(xué)檢查無(wú)法判斷ACTH來(lái)源。因此，進(jìn)一步雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）來(lái)鑒別ACTH來(lái)源顯得尤為重要。當(dāng)ACTH依賴性CS患者如臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別CD和EAS時(shí)，建議行BIPSS以鑒別ACTH來(lái)源。巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和/或去氨加壓素（DDAVP）刺激后兩者ACTH比值＞3則提示CD。BIPSS應(yīng)在患者皮質(zhì)醇水平升高提示腫瘤活躍分泌ACTH時(shí)進(jìn)行檢查，避免在周期性庫(kù)欣靜止期進(jìn)行。BIPSS診斷CD的敏感性為95%～99%，特異性為95%～100%。而異位ACTH來(lái)源患者應(yīng)積極尋找原發(fā)腫瘤病灶，完善胸部CT檢查，必要時(shí)行頸部、腹部、盆腔CT及骨掃描等檢查；如有條件亦可選擇生長(zhǎng)抑素受體顯像、（18）F-FDG PET/CT及（68）Ga-DOTATATEPET/CT等檢查。而相當(dāng)一部分異位ACTH腫瘤為隱匿生長(zhǎng)，早期常難以通過(guò)影像學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)。

圖2　CS的規(guī)范化治療流程

4　CS的規(guī)范化治療要點(diǎn)

4.1針對(duì)CS合并癥治療CS的處理流程圖見(jiàn)圖2。對(duì)于明顯的CS患者，應(yīng)積極尋找病因，去除病因?qū)⑵べ|(zhì)醇水平或作用恢復(fù)正常，以消除CS的癥狀和體征，同時(shí)治療與皮質(zhì)醇增高有關(guān)的合并癥；所有患者接受皮質(zhì)醇依賴性合并癥（精神障礙、糖尿病、高血壓、低鉀血癥、感染、血脂異常、骨質(zhì)疏松和身體不適）的監(jiān)測(cè)和輔助治療；評(píng)估患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)接受手術(shù)治療的CS患者，推薦進(jìn)行圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞的預(yù)防。

4.2術(shù)后管理和激素替代根據(jù)術(shù)后血清皮質(zhì)醇水平將患者分為皮質(zhì)醇減低、皮質(zhì)醇增高或皮質(zhì)醇正常組，進(jìn)行個(gè)體化管理。在手術(shù)緩解后，低皮質(zhì)醇血癥患者接受糖皮質(zhì)激素替代治療以及關(guān)于腎上腺皮質(zhì)功能不全的教育；若無(wú)禁忌，推薦在至少保留一側(cè)完整腎上腺的患者中隨訪清晨皮質(zhì)醇水平和/或ACTH刺激試驗(yàn)或胰島素耐量試驗(yàn)（胰島素低血糖興奮試驗(yàn)），以評(píng)價(jià)HPA軸的恢復(fù)情況，若上述試驗(yàn)正常，推薦停用糖皮質(zhì)激素；推薦在術(shù)后對(duì)其他垂體激素缺乏的治療需進(jìn)行再次評(píng)估。

4.3術(shù)后隨訪對(duì)于所有CS患者，推薦終生針對(duì)CS相關(guān)的特定合并癥（如心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、骨質(zhì)疏松和精神癥狀）進(jìn)行治療直至緩解；除腎上腺腺瘤CT密度＜10個(gè)Hounsfield單位并接受手術(shù)切除的患者外，其余CS患者終生接受復(fù)發(fā)檢測(cè)；對(duì)于腎上腺CT提示高密度或病理提示惡性可能的患者，建議通過(guò)影像學(xué)評(píng)估其惡性情況；對(duì)于伴有Carney綜合征的患者，推薦終生隨訪心臟黏液瘤和其他相關(guān)病變（睪丸腫瘤、肢端肥大癥及甲狀腺病變）。

4.4藥物治療對(duì)于不適合手術(shù)或經(jīng)蝶手術(shù)（TSS）后疾病持續(xù)的CD患者，推薦針對(duì)垂體的藥物治療（甲磺酸溴隱亭片、鹽酸賽庚啶、生長(zhǎng)抑素）；對(duì)于不適合手術(shù)或TSS后疾病持續(xù)，同時(shí)伴有糖尿病或糖耐量異常的患者，推薦給予糖皮質(zhì)激素拮抗劑治療，如類固醇合成抑制劑（酮康唑、氟康唑、氨魯米特及依托咪酯等）和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑（米非司酮）。

4.5雙側(cè)腎上腺切除建議將雙側(cè)腎上腺切除術(shù)用于隱匿或轉(zhuǎn)移性異位ACTH分泌（EAS）的治療，或?qū)⑵渥鳛榧本却胧┯糜诜浅?yán)重的ACTH依賴性CS以及藥物治療無(wú)法迅速控制的患者；對(duì)于接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的CD患者，或因懷疑隱匿性EAS接受雙側(cè)腎上腺切除的患者，推薦通過(guò)垂體MRI或ACTH水平定期評(píng)估促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤進(jìn)展。（參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>

（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.001

R586

C

1671-0800（2016）09-1121-04

310016杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

李紅，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)常委，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)。Email：lihongheyi@126.com。

2016-08-30