非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全患者的療效觀察

任慶杰，張旭環(huán)，陳鐵霽，劉海燕，方輝，王輝，曹津，嚴(yán)旎，李媛

非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全患者的療效觀察

任慶杰，張旭環(huán)，陳鐵霽，劉海燕，方輝，王輝，曹津，嚴(yán)旎，李媛

目的觀察非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全患者的療效。方法按照隨機(jī)數(shù)字表法將60例痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全患者分為A組（非布司他，40 mg/qd）、B組（非布司他，80 mg/qd）和C組（苯溴馬隆，50 mg/qd），每組20例，治療24周。檢測(cè)治療前后的尿酸變化與治療后各組尿酸低于360 mol/L（達(dá)標(biāo)）的例數(shù)。結(jié)果中途13例停藥退出研究，共有47例完成試驗(yàn)。血清尿酸持續(xù)＜360 mol/L視為達(dá)標(biāo)，第8周，B組達(dá)標(biāo)率較A組、C組高（均P＜0.05），第16周、第24周，B組和C組達(dá)標(biāo)率較A組高（均P＜0.05）。3組治療第24周肌酐較治療前均有下降，A組下降幅度18.3%，B組20.6%，C組17.5%，由此可見A組、B組較C組下降更明顯，A組和B組肌酐下降幅度相當(dāng)。結(jié)論非布司他每天80mg治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全患者療效最佳。

痛風(fēng)；高尿酸血癥；腎功能不全；非布司他；苯溴馬隆

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。高尿酸血癥（HUA）是指37℃時(shí)血清中尿酸含量超過416 mol/L（7.0mg/dl），其是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)，長期有效地控制血尿酸水平是痛風(fēng)治療的主要目標(biāo)。

苯溴馬隆是一種排尿酸藥物，它通過抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收，以利于尿酸排泄，從而降低血中尿酸濃度的。上世紀(jì)70年代苯溴馬隆首先在法國上市；然而，2003年國際上報(bào)道了該藥嚴(yán)重肝毒性后，陸續(xù)在一些國家撤市，目前苯溴馬隆在德國和日本、新加坡等一些亞洲國家使用。因此，臨床迫切需要新的降尿酸藥物。非布司他是一種新型的非嘌呤類XO抑制劑，能選擇性抑制XO，不受酶氧化還原狀態(tài)影響，不良反應(yīng)較小［1］，2009年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)［2］，自2013年在國內(nèi)上市以來，廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)患者的降尿酸治療［3］。本研究通過不同劑量的非布司他治療與苯溴馬隆對(duì)照，評(píng)價(jià)其治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的有效性及安全性。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇2014年8月至2015年8月于武警浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院就診的痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全患者60例作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）簽署同意書并能遵守研究方案；（2）年齡18～65歲；（3）既往有痛風(fēng)發(fā)作史，符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）血清尿酸≥480mol/L；（5）133mol/L≤血肌酐（Cr）≤452 mol/L，

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高尿酸血癥者；（2）肝功能異常者［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）］＞正常值1.5倍；（3）血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）異常者；（4）未控制的高血壓（BP＞160/100 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa）及糖尿病者（空腹血糖＞6.9 mmol/L或餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L）；（5）無法停用某些藥物者，如阿司匹林等。60例患者中男56例，女4例；平均年齡（56.5±10.0）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.2±1.7）kg/m2；平均病程（6.4±5.9）年；平均尿酸水平（612.3±78.6）mol/L；平均肌酐值（312.2±56.3）mol/L；合并高血壓病者8例，2型糖尿病5例，高脂血癥4例，冠心病2例。本研究為雙盲試驗(yàn)。將60例患者平均分配為A、B、C 3組。3組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　患者一般情況比較

1.2研究方法詳細(xì)記錄3組患者的用藥情況、不良反應(yīng)。A組服用非布司他片（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司40mg），1次/d，40mg/次。B組服用非布司他片（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司40 mg），1次/d，80 mg/次。C組服用苯溴馬隆片（昆山龍燈瑞迪制藥50mg），1次/d，50 mg/次。治療期為24周。在治療期開始后前4周每人給予賽來昔布膠囊每天2次，每次0.2 g預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作。

1.3觀察指標(biāo)治療期開始后定期檢測(cè)肝功能、腎功能、血生化、血尿酸、血脂、血糖、血常規(guī)及尿常規(guī)。比較3組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化，比較3組不良事件的發(fā)生率。用藥過程中出現(xiàn)以下任一情況時(shí)，停藥7 d復(fù)查該指標(biāo)，如達(dá)不到用藥標(biāo)準(zhǔn)則終止試驗(yàn)，如達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)則繼續(xù)用藥：ALT或AST＞正常上限2倍；Cr＞453 mol/L；WBC＜3.0×109/L；PLT＜80×109/L；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.5×109/L。計(jì)算3組治療期間急性痛風(fēng)的發(fā)生率、治療期間不良事件的發(fā)生率，比較兩種不同藥物及同種藥物不同劑量間的安全性、治療后血尿酸的達(dá)標(biāo)率。

1.4統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效觀察中途13例停藥退出研究，共有47例完成試驗(yàn)。（1）血清尿酸持續(xù)＜360 mol/L視為達(dá)標(biāo)，分別統(tǒng)計(jì)用藥第8周、第16周、第24周各組達(dá)標(biāo)率。第8周，B組達(dá)標(biāo)率較A組、C組高（X2=4.893、3.852，均P＜0.05），第16周、第24周，B組和C組達(dá)標(biāo)率較A組高（X2=4.129、3.247、4.662、4.187，均P＜0.05），見表2。（2）3組治療第24周肌酐較治療前均有下降，A組下降幅度18.3%，B組20.6%，C組17.5%，由此可見A組、B組較C組下降更明顯，A組和B組肌酐下降幅度相當(dāng)。見圖1。

圖1　治療過程中3組肌酐變化情況

表2　治療過程中患者血清尿酸達(dá)標(biāo)的比例例（%）

2.2安全性比較（1）3組未有患者失訪，在治療過程中共有13例因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)，A組、B組、C組分別為4例、5例、4例，3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=0.033，P＞0.05）。（2）60例患者在治療過程中痛風(fēng)急性發(fā)作總數(shù)為58例次，第8周末共有23例次，占39.7%，3組分別為6、12、5例次，其中B組占52.2%，較A組、C組痛風(fēng)急性發(fā)作的發(fā)生率高（X2=4.168、3.574，均P＜0.05），A組、C組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=0.056，P＞0.05）。24周降尿酸治療結(jié)束后，B組痛風(fēng)急性發(fā)作率下降，為20.0%（3例），A組為25.5%（4例），C組為18.8%（3例），3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=0.063，P＞0.05）。

3　討論

非布司他、苯溴馬隆均為當(dāng)前治療原發(fā)性痛風(fēng)有效的藥物。針對(duì)近年來新上市的非布司他，國外做了多項(xiàng)研究，顯示其不僅能有效降低血清尿酸水平，且對(duì)于輕度或中度腎功能損害的患者，非布司他的使用劑量和療效不受影響［4-5］。

本研究結(jié)果提示非布司他40 mg/d、80 mg/d均具有明顯的降低尿酸作用。3組治療后血清尿酸較基線水平都有明顯下降，在治療初期階段，非布司他80mg/d治療組血清尿酸下降幅度明顯優(yōu)于非布司他40 mg/d治療組及苯溴馬龍組。隨著治療時(shí)間的延長，至治療終點(diǎn)時(shí)，3組尿酸水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，本研究在藥物治療第2個(gè)月非布司他80mg/d治療組痛風(fēng)急性發(fā)作的發(fā)生率顯著高于非布司他40 mg/d治療組及苯溴馬龍組。而隨著治療時(shí)間延長，3組間痛風(fēng)急性發(fā)作發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見非布司他降低血清尿酸的速度較快，沉積的尿酸鹽被釋放，進(jìn)而易致患者痛風(fēng)急性發(fā)作。這種情況下，患者無需停止治療，建議在治療初期可以應(yīng)用秋水仙堿、非甾體類消炎藥等預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作［6］。

本研究中3組肌酐較治療前水平均有降低A組、B組較C組下降更明顯，A組和B組肌酐下降幅度相當(dāng)。非布司他通過肝臟代謝為非活性物質(zhì)，49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄，屬于雙通道排泄，因此對(duì)輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好。而苯溴馬龍降尿酸的機(jī)制為減少尿酸在腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸排泄以降低血清尿酸水平［7］，在服用藥物期間需要大量飲水（2L/d）以促進(jìn)尿酸排泄，因此，患有腎結(jié)石的患者慎用，腎功能不全需限制水?dāng)z入的患者不宜應(yīng)用。而本研究提示，非布司他可用于治療輕至中度腎功能受損的高尿酸血癥患者。

3組患者給藥期間均未出現(xiàn)如發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，A組、C組各有1例出現(xiàn)輕度肝酶升高（ALT＞2UTP），退出試驗(yàn)，給予保肝治療后氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)至正常。A組1例出現(xiàn)頭暈而退出試驗(yàn)，隨訪1周后頭暈消失。其余不良反應(yīng)包括胃部不適、腹脹、流行性感冒癥狀，均為輕度不良反應(yīng)，與以往研究結(jié)果相一致［8］。

近年來的研究表明，血尿酸在其飽和度（約6.0 mg/dl［9］以下，可以誘導(dǎo)尿酸鹽結(jié)晶溶解甚至最終消退，由此控制痛風(fēng)的發(fā)作。長期以來，對(duì)于肝、腎功能不全的患者降尿酸藥物的選擇一直是困擾我們的難題，本研究中，與苯溴馬隆及40 mg/d非布司他比較，80 mg/d的非布司他降低尿酸水平更快，幅度更大，并且可以持久穩(wěn)定，尤其對(duì)于腎功能不全的患者，有效性及安全性都較好，而不良事件的發(fā)生率沒有明顯增加，因此為痛風(fēng)伴高尿酸血癥、腎功能不全的患者帶來了新的希望。但是本研究樣本量有限，相信隨著非布司他的臨床廣泛應(yīng)用，患者臨床使用樣本量的增加，能夠?yàn)樵囼?yàn)數(shù)據(jù)庫提供更多資料，充分明確其臨床療效的同時(shí)，更加認(rèn)識(shí)到其不良反應(yīng)，從而規(guī)范藥物的臨床應(yīng)用。

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（本文編輯：姜曉慶）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.024

R593

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張旭環(huán)，Email：243545235 @qq.com

2016-07-04