吡格列酮聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及性激素水平的影響

楊莉，王大會

吡格列酮聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及性激素水平的影響

楊莉，王大會

目的觀察吡格列酮聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者胰島素抵抗及性激素水平的影響。方法將納入研究的96例PCOS患者分為觀察組（50例）和對照組（46例），對照組給予克羅米芬治療，觀察組在對照組的基礎上給予吡格列酮治療。治療3個月，觀察兩組胰島素抵抗相關指標［空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINs）及穩定模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素作用指數（IAI）］及性激素指標［血清睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、雄烯二酮（A）］的變化。結果兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR及FSH、LH、T、A均較本組治療前下降而IAI上升（均P＜0.05）；兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR、FSH、LH、T及A差異均有統計學意義（均P＜0.05）；E2治療前后差異無統計學意義（均P＞0.05）。結論吡格列酮聯合克羅米芬能顯著糾正PCOS患者胰島素抵抗及性激素紊亂狀態。

多囊卵巢綜合征；吡格列酮；克羅米芬；胰島素抵抗；性激素

多囊卵巢綜合征（PCOS）是導致育齡期女性月經紊亂、不孕的主要原因，近年來的數據顯示其發病率逐年升高［1］，嚴重危害廣大婦女身心健康。胰島素抵抗、性激素紊亂是該癥的主要特征，研究顯示采取有效措施改善這些指標對促進排卵、提高患者妊娠率有積極意義［2］。吡格列酮為新一代噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，改善胰島素抵抗作用確切，本研究觀察該藥物聯合克羅米芬對PCOS的治療作用?，F報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料病例來源于2014年2

月至2015年7月杭州市蕭山區第一人民醫院門診治療的PCOS患者，實驗室檢查存在穩定模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）＞2，均符合2003年歐洲人類生殖協會（ESRHE）和美國生殖醫學協會（ASRM）于鹿特丹制定的PCOS診斷標準［3］，選擇有正常性生活而1年內未有妊娠及有生育要求的女性納入研究。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎及造血系統疾病和腫瘤患者；（2）排除庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥等其他引起高雄性激素的疾病，以及甲狀腺疾病、高泌乳素血癥及糖尿病等其他內分泌疾??；（3）排除妊娠/哺乳期婦女、認知障礙者及過敏體質者；（4）近3個月內使用過治療PCOS藥物，如氯米芬、米非司酮及二甲雙胍等的患者；（5）未簽署知情同意書者。共96例納入研究，按治療方法不同分為觀察組和對照組，觀察組50例，年齡23～39歲，平均（28.62±5.43）歲；平均體質量指數（BMI）為（25.88±3.10）kg/m2；病程0.5～8年，平均（3.27±1.43）年。對照組46例，年齡25～38歲，平均（27.98±4.65）歲；平均BMI（25.81±2.96）kg/m2；病程0.8～9年，平均（3.48±1.64）年。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2治療方法納入后均給予克羅米芬（上海衡山藥業有限公司，國藥準字：H31021107）治療，具體給藥方法如下：有月經周期者從月經第5天開始給藥，無月經周期者任選一天給藥，50 mg/次，1次/d，連用5 d，每個月為1個周期，連用3個周期。對照組即按照上述方法給藥，觀察組則在此基礎上給予吡格列酮（四川迪康科技藥業股份有限公司，國藥準字：H20052156），15 mg/次，每天早餐前口服，連用3個月。

1.3觀察指標胰島素抵抗相關指標：空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINs）及HOMA-IR、胰島素作用指數（IAI）。FBG、FINs采用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定；HOMA-IR計算公式為HOMA-IR=（FINs×FBG）/22.5，IAI計算公式為IAI=1/FBG×FINs。性激素：血清睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、雄烯二酮（A），均采用雙抗法測定，相關試劑盒均產自中美合資天津德普公司。兩組均在治療前及治療3個月后于月經周期第4天清晨抽取空腹靜脈血檢查，共2次。

1.4統計方法采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組胰島素抵抗相關指標水平比較兩組治療前FBG、FINs、HOMA-IR、IAI水平差異均無統計學意義（t≤1.282，均P＞0.05）；兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR較本組治療前下降而IAI上升，差異均無統計學意義（t≥3.245，均P＜0.05）；兩組治療后FBG、FINs、HOMA-IR、IAI差異均有統計學意義（t≥4.235，均P＜0.05）。見表1。

2.2兩組性激素水平比較兩組治療前FSH、LH、T、E2、A水平差異均無統計學意義（t≤1.301，P＞0.05）；兩組治療后上述指標除E2外均較本組治療前下降，差異均有統計學意義（t≥4.083，均P＜0.05），兩組治療后除E2外，FSH、LH、T、A水平差異均有統計學意義（t≥4.673，均P＜0.05）。見表2。

3　討論

PCOS患者普遍存在胰島素抵抗，并代償性引發高胰島素血癥［4］。機體高水平的胰島素可直接抑制卵巢卵泡的發育而導致不排卵，也可通過合成過多雄激素而抑制排卵功能［5］，致使出現月經周期紊亂、不孕等PCOS表現。PCOS發病時下丘腦-垂體-卵巢功能失常，腎上腺功能紊亂會引起血清雄性激素水平增高，而高水平的雄性激素可直接或間接誘導葡萄糖代謝紊亂、血清游離脂肪酸水平增加等引發胰島素抵抗［6］。由此看來，胰島素抵抗與PCOS可能互為因果，事實上這二者之間的關系至今仍有爭論。本研究中觀察的胰島素抵抗指標FBG、FINs、HOMA-IR、IAI均為該領域常用指標。PCOS患者性激素紊亂主要表現為高雄性激素血癥，同時存在不同程度FSH、LH水平增高［7-8］。高雄性激素水平抑制卵泡發育是PCOS患者出現閉經、不孕的主要因素，卵巢功能受其影響反饋性作用于下丘腦、垂體，使PCOS患者FSH、LH往往處于較高水平，而高水平的LH也會協同雄性激素刺激卵巢的卵泡膜細胞、顆粒細胞進一步合成雄性激素［9］?？梢娦约に匚蓙y與PCOS的關系也為惡性循環。至于胰島素抵抗與性激素紊亂之間的關系，除前面已涉及的高胰島素血癥引發高雄性激素血癥，高雄性激素血癥引發糖脂代謝紊亂而加重胰島素抵抗外，還存在以下關系：（1）胰島素抵抗和高胰島素血癥可擾亂下丘腦-垂體-卵巢性腺軸而可導致LH分泌增加［10］；（2）胰島素抵抗和胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結合球蛋白［11］，這對卵泡膜合成雄性激素有刺激作用；（3）高胰島素血癥刺激腎上腺酶活性，合成雄性激素增加。

表1　兩組胰島素抵抗相關指標水平比較

表2　兩組患者性激素水平比較

雖然胰島素抵抗與PCOS的因果關系不甚明朗，但二者存在密切的相關性已為業界所公認，臨床通過改善胰島素抵抗對PCOS有明顯的治療作用［7］，比如二甲雙胍、吡格列酮的使用。吡格列酮是新型的噻唑烷二酮類藥物，屬于胰島素增敏劑，通過以下途徑緩解胰島素抵抗作用：（1）激活過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR）而增加多種蛋白質的合成，胰島素產生生物效應時這些蛋白質可加強細胞對葡萄糖、脂類物質的代謝能力；（2）PPAR被激活后在胰島素信號傳導中起作用，使胰島素的作用被加強；（3）增強外周組織對葡萄糖的攝取、轉運增加［6］；（4）提高胰島B細胞數量及其功能［9］；（5）增加骨骼肌、脂肪組織對葡萄糖的利用，減少脂肪細胞分解，減少肝糖原合成、輸出等［11］。胰島素抵抗緩解的同時也使胰島素水平明顯下降，從而減少了對雄性激素、LH生成的刺激。可見該藥對胰島素抵抗、性激素紊亂有阻斷作用?？肆_米芬屬于排卵藥物，其通過占據下丘腦雌激素受體而使內源性負反饋作用消失，使下丘腦刺激垂體分泌FSH與LH增加而起到促排卵、加速卵泡發育的作用［12］，因此，吡格列酮與克羅米芬聯合應用屬于標本兼治。本研究中觀察組治療后胰島素抵抗指標、性激素水平的改善優于對照組，提示該組患者病情改善更明顯，由此可推論改善胰島素抵抗、性激素紊亂與排卵作用協同應用有助于提高妊娠率。

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（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.006

R711.75

A

1671-0800（2016）09-1139-03

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2016-04-15