胰島素強化治療對急性冠脈綜合征合并糖尿病患者PCI術后血小板功能的影響

武警陜西省總隊醫院軍人病區(西安 710054)

段繼源 王光哲 曹 艷 喬艷艷 趙 娟 王建國 崔治國 馮 燕▲

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胰島素強化治療對急性冠脈綜合征合并糖尿病患者PCI術后血小板功能的影響

武警陜西省總隊醫院軍人病區(西安 710054)

段繼源 王光哲 曹 艷 喬艷艷 趙 娟 王建國 崔治國 馮 燕▲

目的：探討胰島素強化治療對急性冠脈綜合征(ACS)合并糖尿病患者行PCI術后血小板功能的影響。方法：選擇PCI術后2月服用維持劑量雙聯抗血小板藥物達到穩態的ACS合并糖尿病患者85例,隨機分為胰島素組43例(A組)和口服降糖藥組42例(B組)，另設ACS非糖尿病患者40例(C組)為對照,分別比較PCI術前、術后2月、4月血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR。結果：A、B組患者臨床特征基線比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與C組比較FPG、HbA1C、血小板功能指標差異有統計學意義(P<0.05)；PCI術后2月 A、B組FPG、HbA1C、血小板功能指標仍高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)；術后4月A組FPG、HbA1C、血小板功能指標低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)，A組和C組比較血小板功能指標差異無統計學意義(P>0.05)。CD62P、CD63、MPAR互為正相關(P<0.05)。結論：胰島素強化治療對PCI術后在服用雙聯抗血小板藥物期間血小板功能的抑制有協同作用，對于血糖控制不佳的ACS合并糖尿病患者，在PCI術后使用胰島素強化方案獲益更大。

糖尿病是心血管系統疾病的獨立危險因素，急性冠脈綜合征(ACS)合并糖尿病患者冠脈病變復雜,血小板功能更加紊亂,對抗血小板藥物的低反應性常見[1]。胰島素強化降糖治療能否對于在服用雙聯抗血小板藥物糖尿病患者的血小板功能有影響，仍舊沒有明確的答案。本研究采用分組對照的方法探討胰島素強化治療對ACS合并糖尿病患者PCI術后服用阿司匹林、氯吡格雷期間血小板功能的影響。

對象和方法

1 對 象 選擇2014年1月至2015年10月我院確診的ACS患者125例，男88例,女37例,年齡36～78(62±9.2)歲。ACS合并2型糖尿病(2DM)患者85例，隨機分為胰島素組43例(A組)、口服降糖藥組42例(B組)；ACS合并非糖尿病患者40例(C組)。排除心功能Ⅲ級以上、嚴重感染、肝腎功能不全、PCI術禁忌證、抗血小板禁忌證、繼發性糖尿病、1型糖尿病。3組均行冠脈內介入治療(PCI)且術后已2月,正在服用維持劑量雙聯抗血小板藥物氯吡格雷片75 mg/d、阿司匹林腸溶片100 mg/d, 服用調脂藥物阿托伐他汀鈣20 mg/d,藥物達到穩態，近期服用單種降糖藥物,血糖控制不佳,FPG>8.5 mmol/L, HbA1C 7.5%～10%。

2 方 法 ①治療方法：A組，采用門冬胰島素三餐前1 h、甘精胰島素睡前1 h,劑量根據患者體重及血糖情況個體化；B組，采用西格列汀片8 mg/d+二甲雙胍片250～500 mg,3次/d口服；C組為對照組。②血小板功能指標及生化指標測定：采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法測定CD62P和CD63，試劑盒分別購自上海太陽生物技術有限公司、美國ADL公司；根據ADP誘導比濁法原理用上海通用醫療儀器公司生產的血小板聚集儀測定血小板最大聚集率(MPAR)；用全自動血液生化分析儀測定血脂、血糖、糖化血紅蛋白等生化指標。③標本采集：所有患者采集空腹肘靜脈血抗凝,在PCI術前未用抗血小板藥物時采集第1次,在PCI術后2月、4月分別再采集第2次和第3次,將各組檢測結果進行比較。

結 果

1 PCI術前各組臨床特征比較 見表1。A、B組患者臨床特征基線比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與C組比較FPG、HbA1C、血小板功能指標差異有統計學意義(P<0.05)。

2 PCI術后2月、4月各組觀察指標比較 見表2。PCI術后2月A、B組FPG、HbA1C、血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR仍高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)；術后4月A組FPG、HbA1C、血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR低于B組,差異有統計學意義(P<0.05)，A組和C組CD62P、CD63、MPAR比較差異無統計學意義(P>0.05)。 CD62P、CD63、MPAR互為正相關(P<0.05)。

表1 PCI術前各組患者臨床特征基線資料比較

注：與A、B組比較，*P<0.05

表2 PCI術后2月、4月各組觀察指標比較

注：與A、B組比較，*P<0.05；與B組比較，△P<0.05

討 論

以往研究表明[2]，ACS合并糖尿病患者的血栓結構和單純ACS患者存在顯著差異,主要表現為數量增多，纖維蛋白排列紊亂的低張力血栓。糖尿病患者血小板功能異常，表現為血小板粘附、活化、聚集及促凝等功能增強，甚至參數改變[3]。因此ACS合并糖尿病患者的抗血小板治療為近年來人們關注的視點之一[4],尤其在PCI手術前后[5]。胰島素強化降糖治療能否對于在服用雙聯抗血小板藥物ACS合并糖尿病患者血小板的功能有影響，仍舊沒有明確的答案。由于在PCI圍手術期間患者的應激反應、抗血小板藥物的負荷劑量、低分子肝素等抗凝藥物的應用，要研究胰島素強化治療對ACS合并糖尿病患者PCI術后血小板功能是否產生影響干擾因素太多，因此本研究主要選取了PCI術后2月開始應用胰島素強化方案,此時氯吡格雷和阿司匹林已經改為維持量應用有一段時間，血液中達到較穩定的藥物濃度,研究結果可靠性提高[6]。

本結果顯示：PCI術前各組臨床特征資料比較，A、B組患者與C組比較血小板功能指標差異有統計學意義(P<0.05),再次證實了ACS合并糖尿病患者比ACS非糖尿病患者血小板功能處于更活躍狀態。PCI術后2月A、B組FPG、HbA1C、血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR仍舊高于C組,說明同樣在服用氯吡格雷和阿司匹林維持劑量的情況下,血糖控制不佳的ACS患者血小板功能被抑制的效果要小于血糖正常的ACS患者，即對抗血小板藥物的反應性減低。PCI術后2月A組開始胰島素強化方案治療，B組口服降糖藥物治療,術后4月A組FPG、HbA1C、血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR低于B組,而A組和C組CD62P、CD63、MPAR比較差異無統計學意義(P>0.05),證實胰島素強化方案對于PCI術后的患者無論是降糖效果還是對抗血小板藥物的反應性優于口服降糖組,和ACS非糖尿病組相當。分析可能的原因：①高血糖是血小板活性增高的促成因素[7]，促進血栓烷的合成及粘附素和活化因子的過度表達。長期慢性高血糖作用，在糖基化終產物形成過程中氧自由基形成增多，損傷血小板和血管內皮，導致血小板進一步活化。還可通過促進纖溶酶原抑制物表達抑制纖溶，促進凝血因子的表達促進凝血。胰島素強化方案可有效降低血糖，減輕了這一影響。②血小板表面存在胰島素受體/胰島素樣生長因子-1受體[8]，生理濃度的胰島素和血小板上的受體結合，通過胰島素受體通路，激活胰島素受體底物，可抑制血小板對刺激物(ADP等)的反應，抑制血小板聚集作用。糖尿病患者往往存在胰島素分泌不足或胰島素抵抗[9]，出現胰島素信號通路的異常，導致血小板活性增加。③胰島素強化治療減輕“糖毒性”，改善人體內代謝環境，配合飲食、運動、其它藥物，伴隨的血脂、尿酸、血壓等代謝指標均容易改善，降低血小板功能活躍狀態，使患者對雙聯抗血小板藥物的反應性增高。

因此,胰島素強化治療對PCI術后在服用雙聯抗血小板藥物期間血小板功能的抑制有協同作用,對于血糖控制不佳的ACS合并糖尿病患者，在PCI術后推薦使用胰島素強化方案，患者獲益更多，提高抗血小板藥物的療效，減少PCI術后心血管事件發生。

[1] 張小梅.急性冠脈綜合征合并糖尿病雙聯抗血小板治療的研究進展[J].中國醫院用藥評價及分析,2015,15(2)：284-287.

[2] Viswanathan GN,Marshall SM,Balasubramaniam K,etal. Differences in thrombus structure and kinetics in patients with type 2 diabetes mellitus after non ST elevation acute coronary syndrome[J]. Thrombosis research,2014,133 (5)：880-885.

[3] Vernekar PV,Vaidya KA.Comparison of mean platelet volume in type 2 diabetics on insulin therapy and on oral hypoglycaemic agents[J]. Clin Diagn Res, 2013, 7 (12): 2839-2840.

[4] 肖淳純,任 安,葉山東.外源性胰島素對2型糖尿病患者血小板功能的影響[J].中國臨床保健雜志,2011,14(3)：246-248.

[5] 王宏運,李轉珍,李志娟.替羅非班對急性冠脈綜合征患者PCI術后血小板功能的影響[J].陜西醫學雜志,2008,37(4)：423-424,437.

[6] Timur AA , Murugesan G , Zhang L ,etal. Multi-parameter assessment of platelet inhibition and its stability during aspirin and clopidogrel therapy[J].Thrombosis Research,2014,134 (1 ):96-104.

[7] Arthur JF,ShenY, Chen Y ,etal. Exacerbation of glycoprotein VI-dependent platelet responses in a rhesus monkey model of Type 1 diabetes[J]. Diabetes Res,2013,37(2)212-214.

[8] Stolla MC,Li D,Lu L ,etal. Enhanced platelet activity and thrombosis in a murine model of type I diabetes are partially insulin-like growth factor 1-dependent and phosphoinositide 3-kinase-dependent[J]. Thromb Haemost, 2013 ,11 (5): 919-929.

[9] Lu H , Lei S , Zhao J ,etal.Platelet activity in Chinese obese adolescents with and without insulin resistance[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis ,2014,37 (2 )：165-170.

(收稿：2016-04-12)

▲通訊作者：西安急救中心

急性冠脈綜合征 糖尿病 經皮冠狀動脈介入治療 胰島素 血小板活化

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.062