冠心病患者血清白介素-37水平與冠狀動脈狹窄嚴重程度相關(guān)性研究

丁艷萍符紅軍楊靜萍

冠心病患者血清白介素-37水平與冠狀動脈狹窄嚴重程度相關(guān)性研究

丁艷萍①符紅軍①楊靜萍①

目的：研究冠心病患者血清白介素（interleukin，IL）-37水平及其與冠狀動脈狹窄嚴重程度的關(guān)系。方法：筆者納入了123例受試者，其中32例冠狀動脈正常受試者為對照組，91例冠狀動脈異常者為冠心病組，其細分為穩(wěn)定型心絞痛組（SAP）25例，不穩(wěn)定型心絞痛組（UAP）36例，急性心肌梗死組（AMI）30例。采用ELISA的實驗方法來測量受試者血清IL-37的濃度，Gensini評分評估冠狀動脈狹窄的嚴重程度。結(jié)果：冠心病組的血清IL-37水平與對照組的比較呈現(xiàn)出顯著的增高（P＜0.01），AMI組和USA組顯著高于SA組（P＜0.01）。IL-37分別與患者Gensini評分（r=0.519，P＜0.001），高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（r=0.413，P＜0.001），脂蛋白（a）［（Lp（a）］（r=0.609，P＜0.001）及肌酐（Creatinine，Cr）水平（r=0.296，P＜0.001）呈正相關(guān)，而與尿酸（r=-0.127，P=0.160）和年齡（r=0.004，P=0.966）等因素無顯著相關(guān)關(guān)系。此外，還發(fā)現(xiàn)Gensini評分分別與IL-37（r=0.228，P=0.016），hs-CRP（r=0.216，P=0.010）以及Lp（a）（r=0.330，P=0.001）獨立相關(guān)。結(jié)論：血清IL-37不僅有延緩冠心病進展的潛力而且還能反應(yīng)能夠預(yù)測冠狀動脈狹窄的嚴重程度。

白介素-37； 冠心病； Gensini評分； 冠狀動脈狹窄嚴重程度

First-author's address：The First Hospital of Traditional Chinese Medicine，Luoyang 471000，China

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，同時也是冠心病的主要病因。研究表明，有多種機制參與了動脈粥樣硬化的過程，其中炎癥和炎癥介質(zhì)在此過程中起到了重要的作用。促炎活性的升高及抑炎活性的降低，可引起斑塊的進展和不穩(wěn)定，從而在臨床上出現(xiàn)急性心血管事件［1］。IL-1F7，屬于IL-1家族成員，是由Dunn首次在模擬研究中發(fā)現(xiàn)的，直至2010年由Nold等［2］證實其具有抗炎和調(diào)節(jié)固有性免疫反應(yīng)的作用，并將其命名為IL-37。研究表明，IL-37廣泛存在于人的各個器官和組織中，在外周血單個核細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞等中也可誘導(dǎo)產(chǎn)生［3］。雖然迄今為止，仍尚未發(fā)現(xiàn)IL-37在鼠類的同系物，但在小鼠動物模型中，通過給予外源性重組IL-37或轉(zhuǎn)基因過表達IL-37能有效抑制各種不同炎癥免疫性疾病的進程，包括結(jié)腸炎以及肝臟的缺血再灌注［4-5］。最近研究表明，IL-37在人類冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化斑塊中的泡沫細胞高表達，提示IL-37參與動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展［6］。本研究通過檢測冠心病患者血清IL-37水平及反應(yīng)冠狀動脈狹窄的嚴重程度Gensini評分，探討血清IL-37與冠心病及冠狀動脈狹窄嚴重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年10月-2014年7月在本院心血管內(nèi)科住院并通過冠脈造影檢查確診為冠心病的123名患者，對照組32例為冠狀動脈正常受試者，其中男23例，女9例，平均年齡（56.8±13.3）歲；冠狀動脈異常者91例為冠心病組，細分為如下三個組：（1）穩(wěn)定型心絞痛組（SAP）25例，其中男17例，女8例，平均年齡（60.7±9.6歲），其納入標準為：運動試驗時有典型與水平型或下斜型ST段壓低＞1 mm相關(guān)的胸部不適。（2）不穩(wěn)定型心絞痛組（UAP）36例，其中男24例，女12例，平均年齡（60.6±9.9）歲，納入標準為：靜息時胸痛伴明確的缺血性心電圖改變，即ST段的改變和/或T波倒置。（3）急性心肌梗死組（AMI）30例，其中男21例，女9例，平均年齡（54.4±13.1）歲，其納入標準為：有顯著的肌鈣蛋白I（TNI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）所確認的心肌梗死。以上所有對象均排除心臟瓣膜病，血栓栓塞，自身免疫性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕關(guān)節(jié)炎等），彌散性血管內(nèi)凝血，嚴重的肝腎疾病，有癥狀的心衰，創(chuàng)傷或手術(shù)，腫瘤。

1.2方法 生化指標檢測：AMI的患者在急診室抽取血標本，其余受試者均在入院次日清晨抽取空腹靜脈血5 mL送本院檢驗科檢測進行一般生化指標，同時送本院心血管病研究所化驗室以美聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測IL-37及免疫比濁法檢測高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。IL-37的試劑盒購自美國RD SYSTEMS公司，檢測范圍為：10～2000 pg/mL；hs-CRP試劑盒購自中國惠嘉生物科技公司，檢測范圍為：0～100 mg/L。所有試劑盒的批內(nèi)變異均＜5%，批間變異均＜10%，所有的標本都復(fù)孔檢測。

1.3Gensini評分 冠脈造影圖像分別由兩名有經(jīng)驗的心血管專家進行評估，他們在不知道患者的臨床及生化檢查結(jié)果的情況下來評估血管的狹窄程度。冠心病診斷是根據(jù)有一支主要的冠狀動脈狹窄程度超過50%，通過Gensini評分來評估冠狀動脈狹窄的嚴重程度［7］。

1.4統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，比較采用單因素方差分析（ANOVA），進一步兩兩比較采用LSD法，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。各危險因素對Gensini的貢獻采用多重逐步線性回歸分析，P＜0.05變量被選入方程，P＞0.10變量被剔除方程。

2 結(jié)果

2.1各組患者的一般資料比較 四組患者中的年齡、性別、高血壓、糖尿病及吸煙比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，UAP和AMI組的Lp（a）水平有明顯的增高，而SAP組的尿酸（UA）有顯著的升高，且SAP、UAP及AMI三組的hs-CRP和Gensini評分均有顯著的升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其他臨床指標各組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2各組患者的血清IL-37水平比較 冠心病組的血清IL-37水平與對照組比較呈現(xiàn)出顯著的增高（133.15±23.84）pg/mL vs （102.07±19.98）pg/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。AMI組的血清IL-37水平（147.52±17.68）pg/mL最高，接下來依次是UAP組的（140.09±15.01）pg/mL，SAP組（105.91±17.95）pg/mL，與SAP組比較，AMI組與UAP組患者血清中IL-37的水平顯著升高（P＜0.01），見圖1。

表1　各組患者的一般資料比較

續(xù)表1

續(xù)表1

圖1　各組患者的血清IL-37水平比較

2.3IL-37水平與各指標之間的相關(guān)性分析 IL-37分別與Gensini評分（r=0.519，P＜0.001），hs-CRP（r=0.413，P＜0.001），Lp（a）（r=0.609，P＜0.001）及Creatinine（r=0.296，P＜0.001）呈正相關(guān)，而與UA（r=-0.127，P=0.160）、年齡（Age）（r=0.004，P=0.966）無顯著相關(guān)性，見圖2。

2.4冠心病患者的Gensini評分與其他危險因素的多因素分析 在冠心病患者中，以Gensini評分為因變量，在校正性別、年齡、吸煙、空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Lp（a）、Creatinine、UA以及IL-37等相關(guān)危險因素后，多因素逐步線性回歸分析結(jié)果表明，Gensini評分與IL-37、hs-CRP、Lp（a）獨立相關(guān)，見表2。

圖2　各組患者IL-37水平與各指標之間的相關(guān)性分析

表2　冠心病患者Gensini評分與各危險因素的多重逐步線性回歸分析

3 討論

在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)冠心病組與對照組相比有更高的血清IL-37水平，而且血清IL-37水平在UAP組和AMI組比對照組組有顯著的升高。尤其通過多因素逐步線性回歸分析顯示，IL-37水平與Gensini評分獨立相關(guān)。這些結(jié)果提示升高的血清IL-37水平可能涉及到以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的冠心病的發(fā)生發(fā)展并且可以成為預(yù)測冠狀動脈狹窄嚴重程度的新型因子。

最新的研究顯示，以IL-37為靶點進行干預(yù)能有效阻止促炎細胞募集及促炎因子的產(chǎn)生，從而抑制或延緩炎癥免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展［4-5］。已證實，TLR4-NF-κB通路是炎癥反應(yīng)調(diào)控的中樞可調(diào)控炎性細胞如樹突狀細胞（dendritic cell，DC）、CD4+T淋巴細胞活化的方向。研究表明，IL-37顯著減少心肌I/R損傷小鼠心肌組織內(nèi)TLR-4表達，同時抑制NF-κB的活化［8］。因此，筆者推測IL-37可能通過負向調(diào)控ILR-4/NF-κB通路從而抑制免疫炎癥反應(yīng)，然而，關(guān)于IL-37介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的具體機制尚需進一步研究。大量的臨床實驗報道，hs-CRP是炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化的生物標志物，而且被廣泛應(yīng)用于心血管的危險分層［9-10］。許多證據(jù)提示，Lp（a）是冠心病的獨立危險因素，能導(dǎo)致冠心病［11-12］。本文研究發(fā)現(xiàn)，IL-37水平與hs-CRP以及Lp（a）正相關(guān)。因此，這些結(jié)果表明增高的IL-37水平可能產(chǎn)生于ACS患者過度的炎癥反應(yīng)［13-16］。

綜上所述，筆者發(fā)現(xiàn)IL-37分別與患者Gensini評分（r=0.519，P＜0.001），hs-CRP（r=0.413，P＜0.001），脂蛋白（a）（Lp（a））（r=0.609，P＜0.001）及肌酐（Creatinine，Cr）水平（r=0.296，P＜0.001）呈正相關(guān)，而與尿酸（r=-0.127，P=0.160）和年齡（r=0.004，P=0.966）等因素無顯著相關(guān)關(guān)系。此外，還發(fā)現(xiàn)Gensini評分分別與IL-37（r=0.228，P=0.016），hs-CRP（r=0.216，P=0.010）以及Lp（a）（r=0.330，P=0.001）獨立相關(guān)，升高的IL-37水平與冠心病以及冠狀動脈狹窄的嚴重程度相關(guān)。而且，IL-37也與炎癥的生物標志物比如hs-CRP和Lp（a）顯著相關(guān)，從而為研究IL-37在冠心病中的作用提供了一個新的證據(jù)［17-20］。

［1］ Libby P，Ridker P M，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1135-1143.

［2］ Nold M F，Nold-Petry C A，Zepp J A，et al.IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity［J］.Nat Immunol，2010，11（11）：1014-1022.

［3］ Tete S，Tripodi D，Rosati M，et al.IL-37 （IL-1F7） the newest anti-inflammatory cytokine which suppresses immune responses and inflammation［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2012，25（1）：31-38.

［4］ Mcnamee E N，Masterson J C，Jedlicka P，et al.Interleukin 37 expression protects mice from colitis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（40）：16711-16716.

［5］ Sakai N，Van Sweringen H L，Belizaire R M，et al. Interleukin-37 reduces liver inflammatory injury via effects on hepatocytes and non-parenchymalcells［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（10）：1609-1616.

［6］ Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，et al.IL-37： a new antiinflammatory cytokine of the IL-1 family［J］.Eur Cytokine Netw，2011，22（3）：127-147.

［7］ Gensini G G.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，1983，51（3）：606.

［8］ Wu B，Meng K，Ji Q，et al.Interleukin-37 ameliorates myocardial ischaemia/reperfusion injury in mice［J］.Clin Exp Immunol，2014，176（3）：438-451.

［9］ Drakopoulou M， Toutouzas K，Stefanadi E，et al.Association of inflammatory markers with angiographic severity and extent of coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2009，206（2）：335-339.

［10］ Noren H N，Ejiogu N，Zonderman A B，et al.Association of oxidative DNA damage and C-reactive protein in women at risk for cardiovascular disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32（11）：2776-2784.

［11］ Eid R E，Rao D A，Zhou J，et al.Interleukin-17 and interferon-gamma are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells［J］.Circulation，2009，119（10）：1424-1432.

［12］ Arroyo-Espliguero R，Avanzas P，Cosin-Sales J，et al. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease［J］.Eur Heart J，2004，25（5）：401-408.

［13］ Chen N X，Moe S M.Vascular calcification：pathophysiology and risk factors［J］.Cuer Hypertens Rep，2012，14（3）：228-237.

［14］ New S E，Aikawa E.Cardiovascular calcification：an inflammatory disease［J］.Circ J，2011，75（6）：1305-1313.

［15］ Liberman M，Pesaro A E，Carmo L S，et al.Vascular cacification：pathopysiology and clinical implications［J］.Einstein（Sao Paulo），2013，11（3）：376-382.

［16］姚洪鋒，郭瑜佳，駱方軍，等.重癥急性胰腺炎小鼠IL-37的動態(tài)變化及其意義研究［J］.浙江中醫(yī)藥大學學報，2014，38（6）：764-769.

［17］ Krzanowski M，Janda K，Dumnicka P，et al.Relationship between aorti pulse wave velocity，selected proinflammatory cytokines，and vascular calcification peritoneal dialysis patients［J］.J Hypertens，2014，32（1）：142-148.

［18］ Ji Q，Zeng Q，Huang Y，et al.Elevated plasma IL-37，IL-18 and IL-18BP concentrations in patients with acute coronary syndrome［J］.Med Inflamm，2014，2014（1）：85-87.

［19］隨永剛，吳永健.藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄研究進展［J］.心血管病學進展，2012，33（4）：474-477.

［20］鄭輝，郭富強.Rhn/Rho激酶信號通路與支架內(nèi)再狹窄的研究［J］.介入放射學雜志，2012，21（2）：172-175.

Relationship Study Between Plasma Interleukin-37 and Coronary Artery Lesions in Patients with Coronary Heart Diseases

DING Y an-ping，F(xiàn)U Hong-jun，Y ANG J ing-ping.//Medical Innovation of China，2016，13（28）：034-038

Objective：To investigate the serum interleukin-37 levels in patients with coronary artery disease （CAD） and evaluate the relationship between IL-37 levels and the severity of coronary arteries. Method：123 participants were selected， including 32 cases of coronary artery in normal subjects as control group and 91 cases of coronary artery abnormalities as coronary heart disease group，they were further divided into stable angina pectoris group （SAP） of 25 cases， unstable angina pectoris （UAP） of 36 cases and acute myocardial infarction group （AMI） of 30 cases.Serum IL-37 was measured by ELISA assays.The Gensini score was used to estimate the severity of coronary arteries.Result：Serum IL-37 levels in the CAD group were significantly higher than the control group （P＜0.01）.The highest level of IL-37 was found in the AMI group， followed by the UAP，SAP and control groups.Meanwhile，IL-37 levels were positively associated with the Gensini score（r=0.519，P＜0.001），hs-CRP（r=0.413，P＜0.001），lipoprotein（a） （r=0.609，P＜0.001） and creatinine （r=0.296，P＜0.001），but do not correlate with uric acid（r=-0.127，P=0.160） or age （r=0.004，P=0.966）.Furthermore，after standardization，Gensini score was found to be independently associated with IL-37 （r=0.228，P=0.016），hs-CRP （r=0.216，P=0.01） and Lp（a） （r=0.330，P=0.001）.Conclusion：Serum IL-37 not only has the potential to dampen the development of CAD，but also can predict the severity of coronary arteries lesion.

Interleukin-37； Coronary artery disease； Gensini score； Severity of coronary arteries lesion

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.28.009

①河南省洛陽市第一中醫(yī)院 河南 洛陽 471000

丁艷萍

（2016-07-19） （本文編輯：周亞杰）