中性粒細胞/淋巴細胞比值與血小板/淋巴細胞比值對乳腺癌復發轉移的預測價值及乳腺癌預后影響因素研究

胡赟宏，王錚元，崔嶸嶸，許 誠，林曉燕

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·論著·

中性粒細胞/淋巴細胞比值與血小板/淋巴細胞比值對乳腺癌復發轉移的預測價值及乳腺癌預后影響因素研究

胡赟宏，王錚元，崔嶸嶸，許 誠，林曉燕

目的評價中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)預測乳腺癌復發轉移的臨床價值，探討乳腺癌患者預后的影響因素。方法回顧性分析2007—2010年在同濟大學附屬楊浦醫院接受手術治療的154例原發性浸潤性乳腺癌患者(病例組)的臨床資料，分析術前NLR和PLR與不同臨床特征的關系，繪制NLR和PLR預測乳腺癌復發轉移的ROC曲線,采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，采用Cox回歸模型對乳腺癌患者預后影響因素進行分析。選擇同期行良性乳腺手術的患者45例作為對照組。 結果病例組患者中位隨訪時間80個月，共15例患者死亡，19例發生復發轉移。病例組術前外周血NLR、PLR明顯高于對照組(P<0.05)。病例組不同病理類型和有無淋巴結轉移患者NLR比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。病例組不同年齡和有無淋巴結轉移患者PLR比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。 NLR預測乳腺癌復發轉移的臨界值為2.56，靈敏度和特異度分別為55.4%和86.5%，ROC曲線下面積0.738〔95%CI(0.657,0.818)〕；PLR預測乳腺癌復發轉移的臨界值為123.85，靈敏度和特異度分別為67.7%和58.4%，ROC曲線下面積為0.651〔95%CI(0.563,0.738)〕。淋巴結轉移與無淋巴結轉移患者無病生存曲線和總生存曲線比較，差異有統計學意義(P<0.05)。Cox回歸模型分析結果顯示NLR、PLR對乳腺癌患者復發轉移情況、生存情況的影響均無統計學意義(P>0.05),術中淋巴結轉移情況是乳腺癌患者生存情況的獨立影響因素(P<0.05)。結論術前NLR、PLR可預測早期乳腺癌復發轉移情況，但NLR和PLR不能作為預測乳腺癌復發轉移和預后的有效指標。

乳腺腫瘤；復發；中性粒細胞/淋巴細胞比值；血小板/淋巴細胞比值；預后

胡赟宏，王錚元，崔嶸嶸，等.中性粒細胞/淋巴細胞比值與血小板/淋巴細胞比值對乳腺癌復發轉移的預測價值及乳腺癌預后影響因素研究[J].中國全科醫學，2016，19(30)：3657-3661.[www.chinagp.net]

HU Y H,WANG Z Y,CUI R R,et al.Predictive value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio on recurrence and metastasis of breast cancer and influencing factors of breast cancer prognosis[J].Chinese General Practice，2016，19(30)：3657-3661.

近年研究發現，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)與鼻咽癌、胰腺癌、腸癌、卵巢癌等多種實體瘤患者的預后相關[1]，而在乳腺癌方面也僅有少量研究探討了NLR、PLR等對乳腺癌患者預后的影響[2-4]，但最終結論仍不十分明確，NLR、PLR對乳腺癌預后判斷的臨界值以及臨床應用價值尚存在爭議。本研究旨在探討NLR、PLR對乳腺癌患者復發轉移的預測價值，并分析其與乳腺癌臨床特征的關系，進一步探討乳腺癌患者預后的影響因素。

1　資料與方法

1.1研究對象選取2007—2010年在同濟大學附屬楊浦醫院接受手術治療的197例經病理檢查證實為原發性浸潤性乳腺癌的患者為研究對象，手術方式為乳腺癌改良根治術或保乳術，患者均行腋淋巴結清掃術，術后完成標準的輔助治療。排除標準：術前行新輔助治療和晚期轉移患者；70歲以上患者；患有嚴重糖尿病、冠心病、心力衰竭、高血壓、慢性腎炎、甲狀腺功能異常患者。根據排除標準，最終154例患者(病例組)納入研究，其中浸潤性導管癌135例(87.7%)，浸潤性小葉癌19例(12.3%)。發病年齡26～69歲，平均發病年齡(52.4±7.7)歲。患者均有完整的出院后回訪或電話隨訪資料。

選擇同期行良性乳腺手術的患者45例作為對照組，術后病理檢查均為纖維腺瘤；排除伴有乳腺囊腫、導管內乳頭狀瘤的患者。發病年齡35～56歲，平均發病年齡(48.5±6.1)歲。

1.2外周血采集病例組和對照組患者均于術前1周內進行外周血采集。采血當天無發熱等臨床感染征象(白細胞計數和中性粒細胞分數均在參考范圍內)。外周血NLR由中性粒細胞計數/淋巴細胞計數獲得；外周血PLR由血小板計數/淋巴細胞計數獲得。

1.3臨床病理資料乳腺組織標本均采用40%甲醛溶液固定、石蠟包埋，按照標準的程序完成免疫組化染色和分析。記錄腫瘤的病理類型、腫瘤大小、組織學分級、術中淋巴結轉移情況以及復發轉移情況。

本文創新點：

(1)本研究結果認為，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)有助于乳腺良惡性病變的判斷，未發現NLR、PLR對預后有預測作用，但關于NLR、PLR對預后判斷的價值提出了的新思路和看法。(2)提出NLR對乳腺癌復發轉移有預測價值，具有一定臨床應用可行性，有助于進一步研究探索。

1.4病例組隨訪病例組隨訪時間從手術日至2015年12月，總生存期(OS)指從術后第1天至死亡日期、失訪患者的末次聯系日期或隨訪截止日期的時間，無病生存期(DFS)指從術后第1天至出現首次復發轉移的時間。根據美國癌癥分期聯合委員會(AJCC)臨床TNM標準分期[5]，復發轉移定義為隨訪中發生局部復發(胸壁、腋下和鎖骨上的復發)或遠處轉移(指轉移至骨、肺、肝、腦等)的患者。局部復發患者根據病灶切除或穿刺病理檢查證實；遠處轉移主要依據影像學檢查(CT、MRI)結合核醫學骨掃描以及患者隨訪期間轉移病灶情況綜合判定。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。服從正態分布的計量資料，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。繪制NLR、PLR預測乳腺癌復發轉移的ROC曲線，結合靈敏度和特異度，以約登指數最大時的值為臨界值。采用Kaplan-Meier法繪制患者無病生存曲線和總生存曲線，采用Log-rank檢驗進行比較。采用Cox回歸模型分析乳腺癌復發轉移情況、生存情況的影響因素。所有統計采用雙側概率檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1病例組隨訪結果病例組患者隨訪時間為18～98個月，中位隨訪時間80個月。共15例患者死亡，19例發生復發轉移，其中局部復發2例，17例遠處轉移患者中首次轉移部位分別是骨和軟組織轉移8例、肺轉移5例、肝轉移3例、腦轉移1例。

2.2對照組與病例組外周血NLR、PLR比較病例組NLR為(2.14±0.89)，對照組NLR為(1.44±0.52)，差異有統計學意義(t=-4.978，P<0.05)。病例組PLR為(139.90±71.25)，對照組PLR為(103.45±31.13)，差異有統計學意義(t=-3.336，P<0.05)。

2.3病例組不同臨床病理特征患者NLR、PLR比較病例組不同病理類型和術中淋巴結轉移情況患者的NLR比較，差異有統計學意義(P<0.05)。病例組不同年齡和術中淋巴結轉移情況患者的PLR比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

Table1ComparisonofNLR，PLRindifferentclinicalcharacteristicsbreastcancerpatients

項目例數NLRt(F)值P值PLRt(F)值P值年齡(歲)1.3570.1772.0460.042 <55922.30±0.95150.28±84.47 ≥55622.10±0.85126.60±41.46病理類型-4.327<0.05-1.3910.178 浸潤性導管癌1352.10±0.86137.68±70.63 浸潤性小葉癌193.04±0.89162.49±73.06腫瘤大小(cm)-0.8670.387-1.2590.210 <2872.16±0.91134.42±51.07 ≥2672.29±0.92148.95±90.67組織學分級b1.098a0.3360.757a0.685 Ⅰ級51.88±0.41133.65±36.42 Ⅱ級1182.28±0.97143.69±74.46 Ⅲ級282.06±0.70130.59±63.03術中淋巴結轉移情況-5.429<0.05-2.9450.004 無轉移891.91±0.74125.62±51.82 有轉移652.65±0.96161.45±87.53復發轉移情況-0.9590.346-0.5710.573 無復發轉移1352.20±0.93139.65±72.51 復發轉移192.39±0.78148.50±61.91生存情況-0.1890.852-0.2370.815 存活1392.22±0.94140.33±72.02 死亡152.25±0.68144.55±64.80

注：a為F值；b表示缺失3例；NLR=中性粒細胞/淋巴細胞比值，PLR=血小板/淋巴細胞比值

2.4NLR、PLR預測乳腺癌復發轉移的臨床價值NLR預測乳腺癌復發轉移的臨界值為2.56，靈敏度和特異度分別為55.4%和86.5%，ROC曲線下面積為0.738〔95%CI(0.657,0.818)〕；PLR預測乳腺癌復發轉移的臨界值為123.85，靈敏度和特異度分別為67.7%和58.4%，ROC曲線下面積為0.651〔95%CI(0.563,0.738)，見圖1〕。

2.5乳腺癌生存曲線與預后影響因素分析淋巴結轉移患者與無淋巴結轉移患者無病生存曲線和總生存曲線比較，差異有統計學意義(χ2值分別為5.910、8.758,P值分別0.015、0.003，見圖2、3)。

注：NLR=中性粒細胞/淋巴細胞比值，PLR=血小板/淋巴細胞比值

圖1NLR、PLR預測乳腺癌復發轉移的ROC曲線

Figure 1ROC curves of NLR and PLR in predicting recurrence and metastasis of breast cancer

圖2無淋巴結轉移和淋巴結轉移乳腺癌患者無病生存曲線比較

Figure 2Comparison of disease free survival curve between patients with metastatic breast cancer without lymph node metastasis and lymph node metastasis

根據亞洲乳腺癌人群相關研究所報道的臨界值并結合本研究數據，將NLR分別以2.57、3.00和3.30[2-3]為臨界值進行預后分析。以不同臨床特征為自變量，以乳腺癌患者的復發轉移情況、生存情況為因變量(賦值見表2)，進行Cox回歸模型分析，結果顯示，各項臨床特征對乳腺癌患者復發轉移情況的影響均無統計學意義(P>0.05，見表3),術中淋巴結轉移情況是乳腺癌患者生存情況的影響因素(P<0.05，見表4)。

圖3無淋巴結轉移和淋巴結轉移乳腺癌患者總生存曲線比較

Figure 3Comparison of overall survival curves between patients with metastatic breast cancer without lymph node metastasis and lymph node metastasis

表2乳腺癌患者復發轉移情況、生存情況影響因素的Cox回歸模型分析變量賦值

Table 2Variable assignment of Cox regression analysis on influencing factors for recurrence and metastasis,survival condition of patients with breast cancer

因素變量名賦值年齡(歲)X1<55=1,≥55=2病理類型X2浸潤性導管癌=1,浸潤性小葉癌=2腫瘤大小(cm)X3<2=1,≥2=2組織學分級X4Ⅰ級=1,Ⅱ級=2,Ⅲ級=3術中淋巴結轉移情況X5無淋巴結轉移=0,淋巴結轉移=1NLRX6a<2.57=1,≥2.57=2X6b<3.00=1,≥3.00=2X6c<3.30=1,≥3.30=2PLRX7<150.00=1,150.00～300.00=2,>300.00=3復發轉移情況Y1無復發轉移=0,復發轉移=1生存情況Y2存活=0,死亡=1

表3乳腺癌患者復發轉移情況影響因素的Cox回歸模型分析

Table 3Cox regression analysis on influencing factors for recurrence and metastasis of patients with breast cancer

變量名BSEWaldχ2值P值HR值(95%CI)X1-0.4740.5140.8480.3570.623(0.227,1.706)X20.9460.5782.6770.1022.577(0.829,8.006)X30.6150.4921.5640.2111.850(0.706,4.850)X40.6450.4971.6830.1951.906(0.719,5.048)X51.0400.5443.6610.0562.830(0.975,8.217)X6b-0.6170.6190.9950.3180.539(0.160,1.814)X7-0.1210.4390.0760.7830.886(0.374,2.097)

表4乳腺癌患者生存情況影響因素的Cox回歸模型分析

Table 4Cox regression analysis on influencing factors for survical condition of patients with breast cancer

變量名BSEWaldχ2值P值HR值(95%CI)X1-0.6540.6131.1380.2860.520(0.156,1.729)X21.2470.6643.5260.0603.481(0.947,12.798)X31.0230.6052.8660.0902.783(0.851,9.100)X40.5810.5781.0110.3151.789(0.576,5.557)X51.5350.6894.9600.0264.643(1.202,17.930)X6b-0.7540.7181.1010.2940.470(0.115,1.924)X7-0.1140.5000.0520.8200.892(0.335,2.377)

3　討論

近年研究發現，NLR、PLR與實體瘤預后相關，但目前對相關機制了解較少，其中一個潛在機制可能為升高的NLR與炎性反應相關。相關研究顯示，腫瘤浸潤淋巴細胞的增多與腫瘤患者較好的細胞毒治療反應以及更好的預后相關[4-5]，提示淋巴細胞在腫瘤治療和預后中有重要作用。

NLR、PLR在臨床中獲取簡便，不額外增加檢測費用，臨床可操作性強。但NLR、PLR預測預后的臨界值在不同的研究中不盡相同，確定臨界值的方法也不一致。本研究的目的一方面是驗證NLR、PLR是否與乳腺癌預后相關，另一方面通過分析其與乳腺癌臨床特征的關系，進一步探討臨床應用的可行性。

3.1外周血NLR、PLR在乳腺良惡性病變中的差異本研究病例組較對照組NLR、PLR明顯升高，提示這兩個指標有助于乳腺良惡性病變的判斷。NLR、PLR本身所受到的干擾因素較多，如高血壓、冠心病、腎臟疾病、周圍血管疾病、糖尿病、高膽固醇等代謝性疾病，甚至吸煙、飲酒也會干擾結果的檢測，所以目前NLR、PLR用于乳腺癌良惡性判斷的臨界值尚不確定，臨床工作中仍然需要依靠傳統的影像學診斷以及最終的病理活

檢作為診斷金標準。為了避免干擾結果，本研究對照組排除了乳腺囊腫、導管內乳頭狀瘤。

3.2NLR、PLR僅與乳腺癌部分臨床特征相關本研究分析了NLR、PLR與乳腺癌患者不同臨床特征的關系，結果顯示NLR、PLR在無淋巴結轉移和淋巴結轉移患者間有明顯差異，NLR在浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌患者間也有明顯差異。相關研究發現NLR可能與乳腺癌不同的分子分型相關[2]，但本研究僅觀察到了NLR、PLR與乳腺癌術中淋巴結轉移情況相關，并未發現NLR、PLR與其他乳腺癌相關臨床特征的關系，所以還需更大樣本量的研究予以證實。

3.3NLR、PLR預測復發轉移的價值腫瘤的微環境在腫瘤的發生、發展、復發、轉移過程中發揮著重要的作用，其中免疫細胞與原發腫瘤之間的炎性反應在其中扮演著重要角色。腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils,TANs)分泌多種蛋白酶(如中性粒細胞彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶等)、活性氧及細胞因子(如白介素-1、白介素-12、腫瘤壞死因子 等)，在腫瘤生長、轉移、血管形成和免疫調節方面發揮重要的作用。最近有研究顯示NLR、PLR可以反映腫瘤的復發狀況，認為具有一定臨床應用價值[6]。雖然本研究也觀察到了NLR、PLR與淋巴結轉移的關系，并確定NLR預測復發轉移的臨界值為2.56，PLR預測復發轉移的臨界值為123.85，但前者的ROC曲線下面積為0.738，后者為0.651，所以尚不能作為一個較好的預測指標。仍需進一步探索臨床應用的可行性。但由于檢測方便，將NLR、PLR作為無創檢測和預估腋窩淋巴結轉移情況的指標進行研究，在臨床工作中非常有前景。

3.4NLR、PLR與乳腺癌預后的關系本研究顯示，有無淋巴結轉移的乳腺癌患者的DFS和OS有明顯差異；術中淋巴結轉移情況是病例組乳腺癌患者總生存情況的獨立影響因素；但未顯示NLR、PLR與乳腺癌患者復發轉移情況和生存情況相關。

分析目前已發表的文獻報道，NLR、PLR預測腫瘤患者預后的臨界值不僅在不同腫瘤中有差異，在同一類腫瘤患者中也存在很大出入[1-3，7-8]。本研究NLR均值為(2.14±0.89)，根據亞洲乳腺癌人群研究所報道的臨界值[2-3]并結合本研究數據，分別以<2.57和≥2.57、<3.00和≥3.00、<3.30和≥3.30為臨界值進行預后分析，PLR以<150.00、150.00～300.00、≥300.00為臨界值分析預后，結果顯示無論是NLR還是PLR均與預后無關。

本研究盡管中位隨訪時間已達80個月，但近年來乳腺癌全身綜合治療取得顯著療效，即使是局部晚期乳腺癌患者術后5年及10年的DFS和OS均明顯提高，所以今后研究中應進一步延長隨訪時間或擴大樣本量，分析NLR等與預后的關系。

總之，筆者認為NLR、PLR在臨床中雖然獲取簡便，不額外增加檢測費用，臨床可操作性強，但受干擾因素較多，同時其臨界值難以達到統一，而現有的指標如雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)、Ki67等仍然是乳腺癌預后預測和治療決策的有效指標，NLR、PLR在乳腺癌中作為預后預測的指標條件尚不成熟，僅能作為臨床有限參考。

作者貢獻：胡赟宏、林曉燕進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王錚元、崔嶸嶸進行試驗實施、評估、資料收集；許誠負責資料統計分析；林曉燕進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Predictive Value of Neutrophil-to-lymphocyte Ratio and Platelet-to-lymphocyte Ratio on Recurrence and Metastasis of Breast Cancer and Influencing Factors on Breast Cancer Prognosis

HUYun-hong,WANGZheng-yuan,CUIRong-rong,XUCheng,LINXiao-yan.

DepartmentofBreastSurgery,YangpuHospital,TongjiUniversity,Shanghai200090,China

Correspondingauthor:LINXiao-yan,DepartmentofBreastSurgery,YangpuHospital,TongjiUniversity,Shanghai200090,China；E-mail：linxiaoyan077@163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical value of neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) in predicting the recurrence and metastasis of breast cancer,and to explore influencing factors of the prognosis of patients with breast cancer.MethodsThe clinical data of 154 patients with primary invasive breast cancer (patients group) who underwent surgery in Yangpu Hospital,Tongji University from 2007 to 2010 were retrospectively analyzed,and the relationship between PLR,NLR and different clinical features before surgery was analyzed,and the ROC curve of NLR and PLR in predicting recurrence and metastasis of breast cancer was drawn,Kaplan-Meier method was used to draw survival curves,and Cox regression model was used to analyze influencing factors of the prognosis of patients with breast cancer.45 patients who underwent benign breast surgery at the same period were selected as the control group.ResultsDuring the median follow-up of 80 months of patients in patients group,a total of 15 patients died,19 patients had recurrence and metastasis.NLR and PLR of peripheral blood before surgery in patients group were higher than those in control group (P<0.05).There was significant difference in NLR among patients with different pathological types and with or without lymphatic metastasis in patients group (P<0.05).There was significant difference in PLR among patients with different ages and with or without lymphatic metastasis in patients group (P<0.05).The critical value of NLR predicting recurrence and metastasis of breast cancer was 2.56,the sensitivity and specificity were 55.4% and 86.5% respectively,and area under the curve of ROC was 0.738〔95%CI(0.657,0.818)〕;the critical value of PLR predicting recurrence and metastasis of breast cancer was 123.85,the sensitivity and specificity were 67.7% and 58.4% respectively,and area under the curve of ROC was 0.651〔95%CI(0.563,0.738)〕.There was significant difference in disease free survival curve and overall survival curve between patients with or without lymphatic metastasis (P<0.05).Cox regression model analysis presented that recurrence and metastasis,survival condition of patients with breast cancer were not significantly influenced by and NLR and PLR (P>0.05),lymphatic metastasis found during the operation was the independent influencing factor of breast cancer patients′ survival condition.ConclusionPreoperative NLR and PLR can predict recurrence metastasis status,but they cannot be the effective index for predicting recurrence and metastasis and prognosis of breast cancer.

Breast neoplasms；Recurrence；Neutrophil-lymphocyte ratio；Platelet-lymphocyte ratio；Prognosis

200090上海市，同濟大學附屬楊浦醫院乳腺外科

林曉燕，200090上海市，同濟大學附屬楊浦醫院乳腺外科；E-mail:linxiaoyan077@163.com

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.003

2016-02-20；

2016-08-20)