利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性分析

盧 蓉，劉 娟，席 聰

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·藥物與臨床·

利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性分析

盧 蓉，劉 娟，席 聰

目的分析利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性。方法選取寶雞市人民醫院2012年6月—2014年6月收治的腦栓塞患者58例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組29例。兩組患者入院后完善相關檢查并給予常規治療，對照組患者在常規治療基礎上給予華法林治療，觀察組患者在常規治療基礎上給予利伐沙班片治療；兩組患者均持續治療1個月。比較兩組患者主要療效終點(包括新發靜脈血栓形成、非致死性肺栓塞、急性腦血管事件、任何原因死亡)、主要安全性終點(包括大出血或致命性出血、大便隱血試驗陽性)及治療后1、3、6、12個月凝血功能指標〔凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血紅蛋白(Hb)及血小板計數(PLT)〕。結果兩組患者非致死性肺栓塞發生率、急性腦血管事件發生率、死亡率、大出血或致命性出血發生率及大便隱血試驗陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者均未出現新發靜脈血栓形成。時間與方法在PT、APTT、Hb及PLT上無交互作用(P>0.05)；時間在PT、APTT、Hb及PLT上主效應不顯著(P>0.05)；方法在PT、APTT、Hb及PLT上主效應不顯著(P>0.05)；治療1、3、6、12個月兩組患者PT、APTT、Hb及PLT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性與華法林相當，臨床可根據患者情況進行選擇。

顱內栓塞；利伐沙班；華法林；出血

盧蓉，劉娟，席聰.利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：101-104.[www.syxnf.net]

LU R，LIU J,XI C.Effectiveness and safety of rivaroxaban in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：101-104.

腦栓塞是指顱內血栓形成、各種栓子隨血液流入顱內動脈系統或血栓脫落，可造成管腔狹窄或急性閉塞，從而引起腦組織缺血、缺氧及壞死，繼而導致神經元損傷及腦功能障礙[1]。體內凝血機制異常激活是腦栓塞發生發展的主要原因，因此，常需對腦栓塞患者進行抗凝治療，但傳統抗凝劑存在院外使用不便或治療安全窗窄等問題[2]。利伐沙班是治療成人靜脈血栓的一種新型口服抗凝劑，其是具有生物利用度的Ⅹa因子抑制劑，可選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點[3]。本研究旨在探討利伐沙班在腦栓塞抗凝治療中的臨床療效及安全性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取寶雞市人民醫院2012年6月—2014年6月收治的腦栓塞患者58例，均有偏癱、偏身感覺障礙、意識障礙等神經系統癥狀或體征，顱腦CT或MRI檢查顯示存在腦缺血性或出血性梗死灶。按照隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組29例。兩組患者年齡，性別，心房顫動、高血壓、糖尿病發生率，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、利尿劑、他汀類藥物使用率，血肌酐，血小板計數(PLT)，血紅蛋白(Hb)，凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(APTT)比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2治療方法患者入院后均完善相關檢查，包括血常規、凝血功能、肝腎功能，磁共振成像(MRI)或顱腦CT檢查等，確診后給予脫水降顱壓等常規治療，均給予低分子肝素鈣(Sanofi Winthrop Industrie生產)皮下注射，1 500 U/次，2次/d，并積極治療原發病等。對照組患者給予華法林(河南中杰藥業有限公司生產，國藥準字H19993692)口服，3～4 mg/d，治療3 d，而后改為2.5～5.0 mg/d；待國際標準化比值(INR)穩定在1.6～2.5時停用低分子肝素鈣，但仍繼續口服華法林，并監測INR，保持在參考范圍。觀察組患者給予利伐沙班片(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字H20140132)口服，10 mg/次，1次/d，3 d后停用低分子肝素鈣，但仍繼續維持口服利伐沙班片。兩組患者均持續治療1個月。

1.3觀察指標隨訪12個月。(1)比較兩組患者主要療效終點，包括新發靜脈血栓形成、非致死性肺栓塞、急性腦血管事件、任何原因死亡。(2)比較兩組患者主要安全性終點，包括大出血或致命性出血、大便隱血試驗陽性。(3)觀察兩組患者治療后1、3、6、12個月凝血功能指標，包括PT、APTT、Hb及PLT。

2　結果

2.1主要療效終點兩組患者非致死性肺栓塞發生率、急性腦血管事件發生率及死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)；兩組患者均未出現新發靜脈血栓形成。

表2兩組患者主要療效終點比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of primary efficacy endpoints between the two groups

組別例數非致死性肺栓塞急性腦血管事件死亡對照組291(3.4)1(3.4)2(6.9)觀察組290 0 2(6.9)χ2值1.2671.2670.000P值0.1230.1231.000

2.2主要安全性終點對照組患者出現大出血或致命性出血2例(6.90%)，大便隱血試驗陽性2例(6.90%)；觀察組患者出現大便隱血陽性2例(6.90%)，無一例發生大出血或致命性出血。兩組患者大出血或致命性出血發生率及大便隱血試驗陽性率比較，差異無統計學意義(χ2值分別為2.071、0.000，P>0.05)。

2.3治療后1、3、6、12個月凝血功能指標時間與方法在PT、APTT、Hb及PLT上無交互作用(P>0.05)；時間在PT、APTT、Hb及PLT上主效應不顯著(P>0.05)；方法在PT、APTT、Hb及PLT上主效應不顯著(P>0.05)；治療后1、3、6、12個月兩組患者PT、APTT、Hb及PLT比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)。

3　討論

近20年來，亞洲人群血栓性疾病發生率逐年上升，且以老年人多見，血栓性疾病不僅與患者年齡增加引起的血管壁老化及血管內膜受損有關，還與老年患者合并高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等有關[4]。腦栓塞是臨床常見的一種血栓性疾病，發病急驟，其主要誘因是血脂代謝異常導致動脈粥樣硬化，因此抑制動脈粥樣硬化斑塊形成、降低血液黏稠度是預防腦栓塞發生的根本治療措施。相比腦血栓形成，腦栓塞患者易并發多發性腦梗死、神經系統功能損傷等，且預后較差[5]，尤其是心房顫動引發的腦栓塞具有高致殘率、高致死率及高復發率的特點。研究顯示，心房顫動并發卒中首次發作后1年內病死率是非心房顫動患者的2倍[6]。因此，采取及時有效的治療是改善腦栓塞患者預后的關鍵。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為t值；ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體拮抗劑，PLT=血小板計數，Hb=血紅蛋白，PT=凝血活酶時間，APTT=活化部分凝血活酶時間

表3　治療后1、3、6、12個月兩組患者凝血功能指標比較±s)

血管壁損傷、血液流速減慢及血液高凝狀態是血栓形成的三大要素[7]，因此抗凝是治療血栓性疾病的關鍵環節。目前，低分子肝素、華法林等為最常用的抗凝藥物，其對血栓性疾病的防治效果已得到證實，但在實際應用中仍存在諸多問題。有研究發現，住院心房顫動患者腦卒中發病率為24.8%，其中約97.3%患者從未應用華法林治療[8]，因此國內抗凝治療率低是導致腦栓塞發病率居高不下的主要原因之一。由于腦栓塞患者常是血栓高危人群及高出血風險人群，而華法林具有安全窗口窄、出血風險大等特點，因此大多數醫生及患者不愿采用該抗凝藥物治療。

Ⅹa因子是凝血級聯反應共同通路的起始，其可將凝血酶原轉化為凝血酶，導致纖維蛋白凝塊形成[9]。利伐沙班是一種高選擇性新型口服抗凝藥物，其可直接選擇性和競爭性結合Ⅹa因子活性位點，抑制Ⅹa因子活性。肝素類抗凝藥物可通過結合抗凝血酶Ⅲ抑制Ⅹa因子，從而發揮抗凝作用，但長期應用會增加患者骨質疏松癥及PLT減少的發生風險，若停用抗凝藥物則可能會引起凝血酶反彈，增加血栓栓塞風險[10]，因此在使用肝素類抗凝藥物期間常需定期監測APTT。利伐沙班與肝素類抗凝藥物本質上的區別在于長期應用不會引起上述不良反應，且口服用藥，患者依從性良好。華法林僅可阻止凝血因子活化，即通過抑制維生素K轉化而干擾凝血因子合成，進而抑制血液凝固；但華法林對已活化的凝血因子無影響，顯效慢但作用時間長。目前，華法林仍是預防靜脈血栓栓塞癥(VET)的一級、二級標準治療藥物，其藥物療效易受食物等多種因素影響，劑量難以調整，與食物及其他藥物很少發生相互作用，而且代謝產物無活性，對腎臟無明顯影響，尤其適合腎功能不全者服用；但其出血風險高，因此在治療期間需控制INR在2.0～3.0，INR升高則提示出血風險增加，甚至可能出現大出血而危及生命。利伐沙班片起效迅速，且安全性高，適合所有人群，且其出血風險低于華法林[11]。

本研究結果顯示，兩組患者非致死性肺栓塞發生率、急性腦血管事件發生率、死亡率及大出血或致命性出血發生率及大便隱血試驗陽性率間均無明顯差異，且兩組患者均未出現新發靜脈血栓形成，提示利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性與華法林相當，與EASTON等[12]研究結果一致。

綜上所述，利伐沙班在腦栓塞患者抗凝治療中的有效性及安全性與華法林相當，臨床可根據患者情況進行選擇。但由于本研究樣本量較小，且每組均有患者死亡，故存在一定的局限性，有待今后進行更大樣本量、多中心的研究進一步驗證。

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(本文編輯：李越娜)

Effectiveness and Safety of Rivaroxaban in the Anticoagulant Therapy for Patients with Cerebral Embolism

LURong，LIUJuan,XICong.

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofBaoji，Baoji721000，China

XICong，DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofBaoji，Baoji721000，China；E-mail:qingworen@live.com

ObjectiveTo analyze the effectiveness and safety of rivaroxaban in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism.MethodsA total of 58 patients with cerebral embolism were selected in the People′s Hospital of Baoji from June 2012 to June 2014，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 29 cases.Patients of the two group received related examinations and conventional treatment，meanwhile patients of control group received extra warfarin，while patients of observation group received extra rivaroxaban；both groups continuously treated for one month.Incidence of primary efficacy endpoints(including new-onset vein thrombosis，non-fatal pulmonary embolism，acute cerebrovascular events and all-cause mortality)and primary safety endpoints(including massive haemorrhage and fatal hemorrhage, positive rate of fecal occult blood testing)，coagulative function index(including PT，APTT，Hb and PLT) after 1 month，3 months，6 months and 12 months of treatment were compared between the two groups.ResultsNo statistically significant differences of incidence of non-fatal pulmonary embolism，acute cerebrovascular events，massive haemorrhage or fatal hemorrhage，all-cause mortality or positive rate of fecal occult blood testing was found between the two groups(P>0.05)；no one of the two groups occurred new-onset vein thrombosis.There was no interaction between time and method in PT，APTT，Hb and PLT(P>0.05)；the main effects of time and method were not significant in PT，APTT，Hb and PLT(P>0.05)；no statistically significant differences of PT，APTT，Hb or PLT was found between the two groups after 1 month，3 months，6 months and 12 months of treatment(P>0.05).ConclusionRivaroxaban has similar effectiveness and safety with warfarin in the anticoagulant therapy for patients with cerebral embolism，clinicians should make reasonable choice according to the conditions of patients.

Intracranial embolism；Rivaroxaban；Warfarin；Hemorrhage

陜西省科技攻關項目(2013K17-02)

721000陜西省寶雞市人民醫院神經內科

席聰，721000陜西省寶雞市人民醫院神經內科；E-mail:qingworen@live.com

R 743.32

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.027

2016-06-10；

2016-09-17)