真菌性角膜潰瘍的綜合治療及臨床轉歸

范軍華，汪美華

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·臨床報告·

真菌性角膜潰瘍的綜合治療及臨床轉歸

范軍華，汪美華

Department of Ophthalmology, the 180thHospital of PLA, Quanzhou 362000, Fujian Province, China

?METHODS: A total of 159 cases 159 eyes fungal corneal ulcer patients took comprehensive therapy of 10 measures, followed up more than 3mo to observe the treatment effect and the final visual acuity in our hospital for treatment.

?RESULTS: The average hospitalization time of fungal corneal ulcer was(12.11±5.13)d. A total of 148 cases of 148 eyes were cured, and the cure rate was 93.1%; improvement in 8 cases, accounted for 5.0%; 3 cases were ineffective, accounted for 1.9%. The final visual acuity of 89 eyes ≥0.3, accounted for 56.0%(89/159). The final visual acuity of 136 eyes ≥0.1, accounting for 85.5%(136/159), and accounting for 91.9% in 148 cured patients.

?CONCLUSION: The comprehensive therapy in the treatment of fungal corneal ulcer has higher cure rate and visual acuity.

目的：探討綜合療法治療真菌性角膜潰瘍的效果及臨床轉歸。

方法：在我院接受治療的真菌性角膜潰瘍患者共159例159眼，采取10項綜合措施治療，隨訪3mo以上，觀察潰瘍愈合情況及最終視力。

結果：真菌性角膜潰瘍平均住院時間12.11±5.13d，治愈148例148眼,治愈率93.1%,好轉8例(5.0%)，無效3例(1.9%)。最終視力≥0.3占56.0%(89/159)。最終視力≥0.1者占85.5%(136/159)，在148例治愈患者中占91.9%(136/148)。

結論：采取綜合療法治療真菌性角膜潰瘍有較高的治愈率,視力恢復良好。

真菌性角膜潰瘍；綜合治療；角膜瘢痕；視力

引用：范軍華，汪美華.真菌性角膜潰瘍的綜合治療及臨床轉歸.國際眼科雜志2016;16(11):2112-2114

0　引言

真菌性角膜潰瘍是常見的感染性角膜病，治療時間長，即使治愈后也普遍留有濃厚的角膜斑翳，嚴重影響患者視力。近年來，隨著那他霉素等新藥物及新方法的應用，真菌性角膜潰瘍的治愈率得到提高[1-2]，但在治愈真菌性角膜潰瘍的同時，如何減少角膜斑翳的形成，盡最大可能恢復患者有用視力已成為角膜病醫生研究的重點。近年來，我們通過不斷研究，采取10項綜合措施治療真菌性角膜潰瘍，取得了治愈率高，角膜斑翳少，視力恢復好的效果，現報告如下。

1　對象和方法

1.1對象回顧性分析我院2011年以來收治的真菌性角膜潰瘍165例165眼，剔除入院時已潰瘍穿孔或直接行角膜移植手術的6例6眼，共有159例159眼列入觀察分析，其中63例63眼經涂片或真菌培養確診為真菌感染，其余96例96眼則依據典型的臨床表現和按真菌性角膜潰瘍治療有效而診斷。有院外治療史134例(84.3%)，有前房積膿者31例(19.5%)。潰瘍直徑1.5～8(平均3.5±1.2)mm。外院治療時間2～45(平均8.8)d。年齡20～74(平均41.5±4.6)歲。

1.2方法所有真菌性角膜潰瘍患者均接受以下綜合治療，并簽屬知情同意書：(1)全身抗真菌：靜脈滴注氟康唑注射液 0.2g/d；(2)局部抗真菌：那他霉素滴眼液聯合氟康唑滴眼液點眼，開始3d白天每30min 1次，3d后改為每2h 1次，感染明顯控制后再減至4次/d；(3)預防細菌感染：利福平滴眼液4次/d，氧氟沙星眼膏1次/晚；(4)促進愈合：感染得到控制，潰瘍邊界變清晰時使用玻璃酸鈉滴眼液點眼，4次/d；(5)病灶顯微切除：入院治療后，當潰瘍表面壞死組織較厚膩，與周邊健康組織界限清晰時，丁卡因表面麻醉后于顯微鏡下以5號一次性針頭的斜面刮除潰瘍表面松軟壞死組織，暴露其下層較韌性的膠狀壞死組織，以顯微鑷夾住壞死組織邊緣，將針尖與角膜面成30°角剖切掉表層隆起的壞死組織，深度不超過健康組織平面；每3～5d當潰瘍面壞死組織再次形成時，再次行病灶顯微切除術，直至潰瘍愈合、表面壞死組織消失。(6)熱敷：每日4次，每次10min；(7)免疫調節治療：予匹多莫德片口服增強免疫細胞吞噬力和活力；(8)營養支持治療：口服維生素AD、復合維生素B等營養支持；(9)口服雙氯芬酸鈉等消炎止痛；(10)對癥治療：前房有炎癥反應時，根據炎癥程度分別予托吡卡胺或阿托品眼液散瞳孔；眼壓高時予噻嗎心安眼液點眼降眼壓。治愈出院患者，出院后繼續予那他霉素點眼，4次/d；玻璃酸鈉眼液點眼，4次/d；氧氟沙星眼膏，每晚1次；口服氟康唑片，0.2g，1次/d，繼續治療2wk。患者出院后至少隨訪2mo，以最后一次隨訪視力為最終視力。

圖1患者甲，男，52歲，真菌性角膜潰瘍外院治療1wk無效，潰瘍面積大，視力眼前/手動。

圖2患者甲出院后2mo時隨訪，潰瘍完全愈合，瘢痕輕微，矯正視力0.4。

圖3患者乙，女，45歲，真菌性角膜潰瘍，外院治療15d余效果差，入院視力指數/眼前。

圖4患者乙經綜合治療20d后，留輕微云翳，視力0.6，散光矯正后1.0。

療效判定：療效按治愈、好轉、無效3級評定。(1)治愈：紅痛癥狀消失，角膜潰瘍愈合，熒光素染色陰性，前房積膿消失。(2)好轉：紅痛癥狀減輕，角膜潰瘍面積減小1/3以上，前房積膿減少或消失，但因經濟或其它原因未堅持治療者。(3)無效：治療時間大于1wk，紅痛癥狀無改善，角膜潰瘍繼續擴大、穿孔，前房積膿加重。

2　結果

真菌性角膜潰瘍159例159眼，平均住院時間12.11±5.13d，治愈148例148眼,治愈率93.1%,好轉8例(5.0%)，無效3例(1.9%)，無效患者予穿透性角膜移植治療1例，眼球摘除2例。以針式眼壓測量儀測量眼壓高于正常者6例，均伴有前房積膿，經噻嗎心安眼液點眼、前房積膿消退后眼壓恢復正常。最終視力≥0.3者89例89眼(56.0%)。最終視力≥0.1者136例136眼占85.5%(136/159)，在148例治愈患者中占91.9%(136/148)(圖1～4)。

3　討論

眼科界一直認為真菌性角膜潰瘍難以治療，并認為即使治愈角膜上也多留有濃厚的斑翳從而難以復明，因此，在角膜供體充足的情況下，多直接采取角膜移植治療。近年來，隨著那他霉素的廣泛應用及對真菌性角膜潰瘍病理機制的深入研究，真菌性角膜潰瘍的治愈率得到明顯提高，但真菌性角膜潰瘍治愈后如何減少角膜瘢痕的形成，為患者恢復有用視力，仍是角膜病醫生深感棘手的問題。

根據病理學機制，瘢痕修復是人體損傷的基本修復方式，角膜組織壞死愈合后瘢痕組織的大小和致密程度，與以下因素有關[3-4]：(1)損傷壞死程度：角膜組織如壞死徹底，將主要由纖維肉芽組織填充形成瘢痕，對于壞死不徹底、纖維膠原等組織架構尚完整的，則由細胞沿膠原支架增生爬行修復，愈后纖維瘢痕少，經組織塑形后能大致恢復原狀；(2)損傷壞死灶大小：損傷或壞死灶面積越大、越深，愈合后瘢痕越大越致密；(3)損傷壞死的時間：病程越長，炎癥越持久，纖維肉芽生長越紊亂，瘢痕越明顯；(4)創面有無異物或壞死物附著：角膜創面的壞死組織、病原體或異物能改變創面的愈合過程和性質，誘發持續的炎癥損害，趨化中性粒細胞持續釋放各種蛋白酶類，從而導致角膜組織持續溶解，加大潰瘍的深度、廣度和壞死程度，最終加重瘢痕的形成。因此，要減少真菌性角膜潰瘍愈合后瘢痕的形成，必須圍繞以上四點進行。一方面要早期殺滅真菌菌體，減少真菌導致的直接損害，防止潰瘍面進一步擴大；另一方面，要及時清除壞死組織和菌體，減少誘發間接性損害，促進潰瘍及早愈合。本研究設計的綜合治療中，根據真菌性角膜潰瘍的病理特點，通過聯合不同機制的抗真菌藥物(殺菌劑和抑菌劑)，聯合不同的使用方法(殺真菌藥那他霉素局部使用直接作用于菌體，抑真菌藥氟康唑全身并局部使用抑制真菌生長)，分階段采取不同的點藥頻次(早期頻繁點眼盡早控制感染，真菌大部分殺滅后減少點眼頻次以減輕藥物毒副作用)，充分利用利福平所具有的協同抗真菌活性及預防細菌感染的作用[5]，以匹多莫德分散片等免疫調節劑增強機體自身免疫細胞吞噬力和活力。通過以上綜合措施，達到盡早殺滅真菌、減輕組織壞死、防止潰瘍持續擴大、縮短潰瘍愈合時間的目的，從而減少角膜瘢痕的形成。同時，我們通過反復的病灶顯微切除，及早清除潰瘍表面的壞死組織和內含的真菌，一方面可減少壞死組織和菌體誘發的持續炎癥反應和蛋白溶解酶的釋放，減輕潰瘍的發展和組織壞死程度，另一方面有利于抗真菌藥物直接與深層的菌絲發生作用，有助于殺滅真菌，縮短治療時間[6-7]。為促進潰瘍修復，在病灶顯微切除后，我們使用玻璃酸鈉(透明質酸鈉)促進潰瘍的修復。研究表明[8-10]，透明質酸鈉(HA)可在細胞表面形成一層HA外殼，形成細胞周分子籠(pericellular molecular cage,PMC)。PMC對細胞具有兩種物理功能：(1)濾器作用，可使細胞免受炎癥細胞侵害，并抵擋毒素、氧自由基及蛋白酶對細胞的破壞作用；(2)穩定細胞受體及感受器的作用。此外，HA還通過細胞表面的HA受體，達到促進細胞(特別是上皮細胞)生長和組織修復的作用[8，11]。因此，在真菌性角膜潰瘍病灶顯微切除術后使用玻璃酸鈉滴眼液，可以保護細胞免受毒素、氧自由基及蛋白酶破壞，減輕炎癥反應，促進細胞生長和修復，有助于減少角膜瘢痕的形成。雙氯芬酸鈉及散瞳藥的使用，可以減輕患者疼痛和眼瞼痙攣，減少眼淚稀釋眼藥水，利于藥物滲透。熱敷及活血藥物，則有利于改善角膜緣微循環，促進角膜營養和愈合。

本研究表明，雖然許多真菌性角膜潰瘍面積較大，侵犯較深，但角膜組織不如細菌性角膜潰瘍壞死徹底，潰瘍處角膜基質纖維支架尚存，只要治療及時，措施得當，感染及早得到控制，角膜細胞能沿著殘存的膠原纖維支架修復受損角膜，因而瘢痕組織相對較少，視力恢復良好。

1張凌，瞿玲輝，楊于力，等.角膜基質層間注射兩性霉素B 治療難治性真菌性角膜潰瘍的臨床觀察.第三軍醫大學學報2012；34(24)：2507-2509

2王冬梅,陳光勝,黃明漢.那他霉素在真菌性角膜潰瘍愈合中的治療作用.國際眼科雜志2010；10(4)：744-745

3白海青，金梅玲，趙桂秋，等.鐮刀菌和曲霉菌性角膜潰瘍的組織病理學特點.中華眼科雜志2004；40(5)：341-342

4李玉林.病理學.第7版.北京：人民衛生出版社2013：27-37

5高長鳳，陳祖基. 咪康唑,克霉唑與利福平聯合應用的抗真菌作用.眼科研究1991；9(3)：161-164

6范軍華，汪美華，鐘福爐.反復病灶顯微切除聯合玻璃酸鈉點眼治療真菌性角膜潰瘍.中國實用眼科雜志2014；32(12)：1437-1440

7曾慶延，董曉光，史偉云，等. 真菌孢子黏附和基質金屬蛋白酶在角膜真菌感染中的作用. 中華眼科雜志2004；40(11)：774-777

8凌沛學．透明質酸．北京：中國輕工業出版社2000：55-59，69-72

9 Rilla K, Tiihonen R, Kultti A,etal. Pericellular hyaluronan coat visualized in live cells with a fluorescent probe is scaffolded by plasma membrane protrusions.JHistochemCytochem2008；56(10):901-910

10 Belda JI，Artoa A．Gareia-Manzanares MD，etal. Hvaluronie acid combined with mannitol to improve protection against free-radical endothelial damage：experimental model.JCataractRefractSurg2005；3l(6)：1213-1218

11 Tammi RH, Tammi MI. Hyaluronan accumulation in wounded epidermis: a mediator of keratinocyte activation.JInvestDermatol2009；129(8)：2046-2058

Clinical outcome and effect of comprehensive therapy for fungal keratitis

Jun-Hua Fan, Mei-Hua Wang

Jun-Hua Fan. Department of Ophthalmology, the 180thHospital of PLA, Quanzhou 362000, Fujian Province, China. fjh180@126.com

2016-07-02Accepted：2016-10-10

?AIM: To explore the effect of comprehensive therapy in the treatment of fungal corneal ulcer and clinical outcome.

fungal corneal ulcer; comprehensive therapy; corneal scarring; vision

(362000)中國福建省泉州市，解放軍第180醫院眼科中心

范軍華，男，畢業于第二軍醫大學研究生院，眼科學碩士，副主任醫師，研究方向：眼表疾病、淚器病。

范軍華.fjh180@126.com

2016-07-02

2016-10-10

Fan JH, Wang MH. Clinical outcome and effect of comprehensive therapy for fungal keratitis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2112-2114

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.33