丙戊酸鈉血藥濃度與兒童癲癇療效的相關性研究

黨靜，陳繼華

（湖南省郴州市第一人民醫院神經內科，湖南郴州423000）

丙戊酸鈉血藥濃度與兒童癲癇療效的相關性研究

黨靜，陳繼華

（湖南省郴州市第一人民醫院神經內科，湖南郴州423000）

目的探討丙戊酸鈉血藥濃度對癲癇患兒療效的影響。方法隨機選擇302例癲癇患兒，均給予丙戊酸鈉，其中單獨用藥216例，其余患兒聯用卡馬西平、氯硝西泮等，觀察并對比聯合用藥和單獨用藥時丙戊酸鈉血藥濃度與臨床效果的關系，并記錄不良反應的發生情況。結果患兒年齡越小，丙戊酸鈉血藥濃度達到有效濃度的概率越低，小于3歲的患兒中有42.86%低于有效血藥濃度，差異有統計學意義（P＜0.05）；血藥濃度達50～100 mg/L時，單獨應用丙戊酸鈉療效好，差異有統計學意義（P＜0.05）；不良反應發生率隨血藥濃度的上升而升高，與低濃度相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；在聯合用藥中，卡馬西平和苯巴比妥等藥會降低丙戊酸鈉的血藥濃度，與單獨用藥相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論丙戊酸鈉治療癲癇患兒安全性較高，在治療過程中需積極監測血藥濃度。

丙戊酸鈉；血藥濃度；兒童；癲癇；臨床療效

癲癇為神經系統疾病，可重可輕，不僅對患者身體有損傷，而且對患者及家屬心理也造成嚴重傷害，尤其是兒童癲癇，對患兒及其家屬均是非常大的打擊［1］。我國兒童癲癇的發生率約為0.5%，多與身體器官的發育不完全有關，受到強烈的外界刺激會引起兒童的大腦皮質的異常放電，造成身體的不協調運動［2］。若能有效地控制癲癇發作，隨著兒童各個器官的發育，癲癇會逐漸減少直至消失。故控制發作是治療兒童癲癇的重點，同時在治療中也應考慮到兒童的特殊身體條件，選擇效果佳、安全性好的藥物［3］。丙戊酸鈉的治療譜廣，對于成人及兒童的各個類型癲癇均具有良好的治療效果。其治療機制主要是對神經系統產生抑制作用，阻止其異常放電。血藥濃度對治療效果的影響較大，且不穩定［4］。本研究中探討了丙戊酸鈉應用于兒童癲癇的療效，并分析了療效與血藥濃度的關系，以了解丙戊酸鈉的安全性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2013年6月至2015年6月收治的癲癇患兒302例，患兒及家屬能在治療期間服從醫護工作者的用藥安排，診斷完全參照國際抗癲癇聯盟最新的類型標準［5］，有繼發性全面性強直陣攣性發作、復雜部分性發作、全面性強直性陣攣性發作等。本研究方案通過醫院醫學倫理委員會批準，患兒及家屬均簽署知情同意書。302例癲癇患兒中，男171例，女131例；年齡3～11歲，平均（5.9±0.8）歲；單獨服用丙戊酸鈉216例，丙戊酸鈉聯合其他抗癲癇藥物治療86例，其中聯用藥物奧卡西平23例，卡馬西平39例，氯硝西泮18例，苯巴比妥6例。

1.2方法

1.2.1用藥方法

單獨用藥患兒給予丙戊酸鈉口服液（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準字H20041435，規格為每瓶300 mL∶12 g），根據藥物治療效果，由起始劑量15 mg/（kg·d）加至最多50 mg/（kg·d），每天1～2次。

聯合用藥患兒在單獨用藥基礎上同時服用其他抗癲癇藥物，即奧卡西平片（北京四環制藥有限公司，國藥準字H20051518，規格為每片0.3 g）、苯巴比妥片（國藥集團新疆制藥有限公司，國藥準字H65020331，規格為每片30 mg）、氯硝西泮片（濟南永寧制藥股份有限公司，國藥準字H37020391，規格為每片2 mg）、卡馬西平片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44023982，規格為每片0.1 g），均嚴格按藥品說明書給予初始劑量，根據患兒癥狀改善情況增減劑量，最終達到維持劑量。

1.2.2檢測方法［6］

服用丙戊酸鈉6 d后，抽取肘靜脈血3 mL，采用美國Abbott公司的熒光偏振免疫分析儀及其提供的試劑盒檢測。丙戊酸鈉標準曲線范圍為0～150 μg/mL，靈敏度為1.0 μg/mL，置數字轉盤中，經TDX血藥濃度檢測儀測定。

1.3觀察指標及療效判定標準

定時體格檢查，記錄患兒的性別、年齡、身高、體重等一般資料，了解患兒體內血藥濃度變化；家屬記錄患兒疾病的進展情況，包括發作類型、頻率等，并時刻與醫生保持聯系；定期檢查患兒腦電圖、心肌酶譜、肝腎功能等；記錄患兒的不良反應情況，如類型、持續時間、癥狀等。

效果評價參照文獻［7］相關標準。控制：發作消失；顯效：發作頻率減少不低于50%或伴有一定程度的減輕及時間縮短；無效：發作頻率減少低于50%或次數增加、時間延長及程度上升。以前兩者合計為有效。

1.4統計學處理

采用SPSS 18.0統計軟件分析，組間對比用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效關系的判斷采用ROC曲線，正態性評估、組間差異的分析分別應用One-Sample Kolmogorov-Smirnov test，Pearson chi-square test等。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1血藥濃度、用藥方式對療效的影響

血藥濃度達到50～100 mg/L時，單獨應用丙戊酸鈉療效好，與其他血藥濃度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合用藥中，苯巴比妥和卡馬西平對丙戊酸鈉血藥濃度有降低作用，與其他聯用藥物相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表1和表2。

表1　單獨應用丙戊酸鈉時不同血藥濃度的療效比較［例（%）］

2.2組間單因素對療效的影響

經Pearson chi-square test檢測，單獨應用丙戊酸鈉患兒中，對療效產生影響的因素有年齡、劑量體重比、穩態谷濃度等，經比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果見表3和圖1。

2.3血藥濃度與療效的關系

單獨應用丙戊酸鈉藥物治療時，達到控制、顯效效果時的血藥濃度差異有統計學意義（P＜0.05），治療有效的患兒并未呈正態分布，ROC曲線顯示谷濃度與療效存在明顯關系（P＜0.05）。結果見圖2。

表2　聯合用藥對患兒血藥濃度的影響比較

表3　單獨應用丙戊酸鈉的療效與組間單因素的關系

圖1　單獨應用丙戊酸鈉劑量體重比與血藥濃度的關系

圖2　丙戊酸鈉血藥濃度預判療效的ROC曲線

2.4年齡對患兒血藥濃度的影響

不同年齡會導致血藥濃度達50～100 mg/L的概率不同，表明低齡患兒會有較低的概率。結果見表4。

2.5不良反應

血藥濃度的升高會提高不良反應的發生率，尤其在血藥濃度超過100 mg/L時，不良反應發生率高達54.17%，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表5。

表4　不同年齡患兒血藥濃度變化比較

表5　不同血藥濃度的患兒不良反應發生情況比較［例（%）］

3　討論

癲癇是當大腦神經元的放電不自主地改變時，產生短時間的大腦功能或肢體運動障礙。引起癲癇的因素多種多樣，60%～80%的新發癲癇患兒找不到明顯的病因，部分可能與腦發育異常、圍生期因素、外傷、感染、腦血管病、代謝及變性等有關［8］。研究表明，在癲癇的發病機制中，內因有大腦發育不全、遺傳等，遺傳因素起重要作用，外因有車禍、外傷等［9-10］。癲癇分為全面性發作、部分性發作，其中全面性發作又有強直-陣攣性發作、失神發作、強直發作、肌陣攣發作等類型，部分性發作包括簡單部分性發作、復雜部分性發作等，共有全面性強直陣攣性發作、復雜部分性發作等幾十種表現形式，均會降低患兒及其家屬的生活質量，危害社會安全，且其發病率較高，應予以重視，加強監測和治療［11］。

兒童癲癇的發病率明顯高于成年人，且危害更大、傷害更深，不同年齡的癲癇患兒有不同的特點，癲癇對其傷害也不同，應注意判斷并根據特點調整治療。小于3歲的患兒多種臟器均未發育完全，應多注意血藥濃度，將其控制在合理范圍內，以減少癲癇藥物在體內蓄積，降低對患兒肝、腎功能的損傷，故應用癲癇藥物時應定期監測血藥濃度及肝、腎功能等［12］。隨著患兒的生長及發育，逐漸完善的臟器功能及快速的代謝速度形成新的特點，大腦的快速發育也給藥物的應用帶來新的麻煩。癲癇藥物均是通過大腦神經起作用，對大腦的傷害也隨之加劇，可能導致患兒的學習、行為障礙等，提示對于學齡前期或學齡期患兒，應多關注其行為及智力的發育情況［13］。隨著年齡的增長，青春期患者骨骼生長、內分泌等代謝旺盛，此時需對其體重、生殖系統、骨骼系統等進行觀察［14］。

本研究結果顯示，當血藥濃度達50～100 mg/L時便可起到非常好的治療效果，與血藥濃度未達到的患兒相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。影響療效的單因素包括年齡、劑量體重比、血藥濃度等，而用藥劑量的不同并不會影響藥物療效，表明血藥濃度的監測對癲癇患兒非常重要，不能僅靠服用藥物的劑量來判斷療效。ROC曲線是用于判斷價值性實用、簡單的方法，其準確性、靈敏性非常高。ROC曲線分析結果顯示，丙戊酸鈉血藥濃度在50～100 mg/L時能起到最好的治療效果。年齡因素對丙戊酸鈉血藥濃度的影響主要體現在小于3歲患兒，年齡小的患兒對藥物的吸收、排泄較快，導致體內的血藥濃度下降，因此，在平時用藥時可根據年齡的大小適當調整藥量。聯合應用苯巴比妥、卡馬西平等時可導致丙戊酸鈉的血藥濃度下降，主要原因可能是卡馬西平及苯巴比妥為肝藥酶誘導劑，與丙戊酸鈉合用時可促進其代謝而導致丙戊酸鈉血藥濃度下降，使丙戊酸鈉的半衰期縮短［12］。本研究中對丙戊酸鈉血藥濃度的研究與其他研究在最佳血藥濃度方面存在差異，可能與選擇患兒的年齡、體質、環境等有關，仍需進一步探討［15］。

綜上所述，丙戊酸鈉治療兒童癲癇的臨床療效與血藥濃度有一定聯系，最佳血藥濃度為50～100 mg/L，療效好，且不增加不良反應的發生。

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Correlation Between Serum Concentration of Sodium Valproate and Its Efficacy on Pediatric Epilepsy

Dang Jing，Chen Jihua

（Department of Neurology，Chenzhou First People′s Hospital，Chenzhou，Hunan，China 423000）

ObjectiveTo analyze the efficacy of different serum concentration of sodium valproate on pediatric epilepsy.Methods302 cases of children with pediatric epilepsy were randomly selected and given sodium valproate.216 cases of them only used sodium valproate，and the other patients were combined with carbamazepine and clonazepam.The clinical efficacy of different serum concentration of sodium valproate were observed and compared，and the occurrence of adverse reactions after treatment was recorded.ResultsThe probability of reaching effective serum concentration of sodium valproate lowered with younger age.42.86%of the patients less than 3 years old were below effective serum concentration，the difference had statistical significance（P＜0.05）.When the serum concentration of sodium valproate was between 50-100 mg/L，the single medication had very good clinical efficacy，the difference had statistical significance（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions was higher with the rise of serum concentration，the difference had statistical significance compound with low serum concentration（P＜0.05）.In drug combination，carbamazepine and phenobarbital reduced the serum concentration of sodium valproate，which had statistically significance compound with single medication（P＜0.05）.ConclusionSodium valproate for treating pediatric epilepsy has high safety，and it is necessary to monitor the serum drug concentration during treatment.

sodium valproate；serum drug concentration；children；epilepsy；clinical efficacy

R969.3；R971+.6

A

1006-4931（2016）14-0019-04

2016－03－01）