首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清BDNF和GDNF水平的變化

肖文煥，陳寬玉，唐小偉，李金，張曉斌，沙維偉

(揚州大學醫(yī)學院附屬五臺山醫(yī)院　臨床心理科，江蘇　揚州　225003)

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·臨床醫(yī)學·

首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清BDNF和GDNF水平的變化

肖文煥，陳寬玉，唐小偉，李金，張曉斌，沙維偉

(揚州大學醫(yī)學院附屬五臺山醫(yī)院臨床心理科，江蘇揚州225003)

目的：探討首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factors，BDNF)和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial-derived neurotrophic factors，GDNF)水平變化的研究。 方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法，對60例正常人(正常組)和56例首發(fā)精神分裂癥患者(患者組)在單一的喹硫平藥物治療前后進行血清BDNF、GDNF水平檢測，研究藥物對精神分裂癥患者BDNF、GDNF水平的影響。 結(jié)果：服藥前，患者組血清BDNF、GDNF水平低于正常組(P<0.05)。服藥后，患者組血清BDNF、GDNF水平均升高，與服藥前比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，與正常組無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。 結(jié)論：精神分裂癥患者可能存在血清BDNF、GDNF水平低下，抗精神病藥物可以提高患者血清BDNF、GDNF水平。

精神分裂癥；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

精神分裂癥是最常見、最嚴重的精神疾病之一，對于患者及其家庭乃至社會都是一個沉重的負擔。目前精神分裂癥的病因和病理生理機制尚不清楚。強有力的證據(jù)表明精神分裂癥的發(fā)病與胚胎發(fā)育異常有關(guān)。神經(jīng)營養(yǎng)因子在維護中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)等方面有重要的作用。精神分裂癥的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說認為神經(jīng)可塑性及細胞再生能力的損傷可能是精神分裂癥發(fā)病的病理生理基礎之一。BDNF和GDNF是神經(jīng)營養(yǎng)家族中的一員，當其減少或缺乏可能會增加精神分裂癥的發(fā)病易感性。國外研究認為BDNF和GDNF與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)性[1-2]，抗精神病藥物可以提高神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平[3-4]，但也有不一致的研究結(jié)果[5]。故本研究主要探討抗精神病藥物治療對精神分裂癥患者血清BDNF、GDNF水平的影響。

1　資料和方法

1.1對象患者組選自2013年10月～2014年10月江蘇省揚州五臺山醫(yī)院的首發(fā)急性住院精神分裂癥患者56例。符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第3版(CCMD-3)精神分裂癥診斷標準；男29例，女27例，年齡18～49歲，平均(25.9±10.1)歲，起病年齡16～35歲，平均(16.7±7.7)歲。患者精神癥狀陽性和陰性量表(PANSS)評分≥60分；無腦部疾病、嚴重軀體疾病、甲狀腺疾病及其他精神疾病；無藥物或酒精依賴。

正常組來自我院職工及其家屬60例，男30名，女30名，年齡19～50歲，平均(26.0±13.3)歲。無精神疾病史及家族史；無嚴重腦部及軀體疾病；無藥物或酒精依賴史。兩組的年齡(t=0.95，P=0.29)、性別比例(χ2=0.17，P=0.78)差異無統(tǒng)計學意義。研究獲揚州大學醫(yī)學院附屬五臺山醫(yī)院倫理委員會批準，入組者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2方法患者組均選用喹硫平單一抗精神病藥物治療，且在2周內(nèi)達到有效治療劑量(600 mg/d)。治療前和4周后采用PANSS進行精神癥狀評定，PANSS減分率=(治療前評分-治療后評分)/(治療前評分-30)×100%，PANSS減分率≥75%表示臨床痊愈；50%≤PANSS減分率<75%表示有效；25%≤PANSS減分率<50%表示部分有效；PANSS減分率<25%表示無效。

BDNF和GDNF濃度的檢測：患者組均在治療前、服藥4周后和正常組抽取空腹靜脈血5 mL，分離出血清，低溫保存。購買Promega公司的血清BDNF和GDNF檢測試劑盒，在免疫酶標儀上一次性檢測所有標本。

采用SPSS 16.0軟件包進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)中的定量資料采用均數(shù)±標準差表示，計量資料組間比較采用t檢驗或方差分析；治療前后比較采用配對t檢驗，定性資料采用卡方檢驗，非變量間相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。

2　結(jié)果

2.1患者組與正常組血清BDNF、GDNF水平比較治療前，患者組血清BDNF、GDNF水平均低于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后患者組血清BDNF、GDNF水平升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與正常組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

2.2藥物治療前后患者組PANSS評分比較患者組治療后PANSS總分及各因子分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3PANSS減分率與治療后BDNF、GDNF水平的相關(guān)性分析對PANSS減分率與治療后血清BDNF、GDNF水平進行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PANSS減分率與BDNF(rs=0.523)、GDNF(rs=0.601)水平均呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1患者組治療前后和正常組血清BDNF、GDNF濃度比較

組別血清BDNF濃度/(ng/mL)血清GDNF濃度/(pg/mL)對照組(n=60)12.6±3.1575.1±260.4患者組(n=56) 治療前9.6±2.2a428.8±123.9a 治療后11.8±3.3b567.5±253.2b

注：與對照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05。

表2患者組治療前后PANSS評分比較

項目治療前治療后d±sd配對t值P值PANSS陽性分27.5±7.318.3±6.19.3±5.612.371P<0.01PANSS陰性分22.3±6.116.0±5.66.3±5.39.028P<0.01一般精神病理分29.4±6.220.2±6.79.2±5.412.654P<0.01總分79.2±9.654.4±13.224.8±11.216.646P<0.01

表3患者臨床療效與血清BDNF、GDNF水平的相關(guān)分析

臨床療效例數(shù)血清BDNF水平/(ng/mL)血清GDNF水平/(pg/mL)痊愈1212.7±5.1582.7±298.2有效2611.8±3.5565.4±204.3部分有效1010.8±3.3531.8±199.1無效89.9±2.6497.7±195.8

3　討論

神經(jīng)營養(yǎng)因子對中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生長和發(fā)育具有促進作用，能夠防止神經(jīng)元的凋亡，并且在多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)和谷氨酸能突觸可塑性中起重要作用。BDNF和TrkB mRNA表達對海馬網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)和功能的完整性及對神經(jīng)營養(yǎng)再生有重要的作用[6]，BDNF和GDNF能增加DA、5-HT的表達，并能促進抑郁樣行為小鼠額葉皮層5-HT2A受體基因的表達[7]。BDNF和GDNF在精神分裂癥患者的海馬、皮質(zhì)、杏仁核區(qū)域表達[8]。動物研究顯示，抗精神病治療對大鼠海馬和齒狀回有神經(jīng)發(fā)生作用，并能上調(diào)精神分裂癥患者的BDNF mRNA和TrkB mRNA[9]，亦有研究顯示在不同的大腦疾病中抗神經(jīng)精神疾病藥物通過星形細胞和小膠質(zhì)細胞上調(diào)GDNF是限制神經(jīng)元丟失的保護機制[10]，這進一步說明BDNF、GDNF可能參與精神分裂癥的病理過程。

本研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療前精神分裂癥患者血清BDNF、GDNF水平顯著低于正常對照組，經(jīng)過4周抗精神病藥物治療后，患者PANSS量表評分降低，精神癥狀改善，患者血清BDNF、GDNF水平顯著增高，恢復到正常水平，這和國外的研究相一致[3-4,11-12]。推測抗精神病藥物可能是通過提高外周BDNF、GDNF蛋白質(zhì)表達水平而起作用。但是也有不一致的研究[5]，出現(xiàn)這些分歧的原因可能是樣本不同，實驗方法不同等。本研究還發(fā)現(xiàn)PANSS減分率即療效與治療后血清BDNF、GDNF水平有顯著正相關(guān)，這說明患者的血清BDNF、GDNF水平越高，相應的患者治療效果越好，推測BDNF可能參與了精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展過程，可作為判斷患者臨床預后的觀察指標。

眾所周知，外周BDNF水平可以反映大腦中樞的水平，但是GDNF較難通過血-腦屏障，故血清GDNF水平不能反映大腦的狀態(tài)。很多研究表明內(nèi)在易受氧化應激可能是精神分裂癥的病理生理學的基礎[13]。精神分裂癥病人存在應激水平增高，抗氧化能力降低，使抗氧化防御系統(tǒng)和氧化應激之間失去平衡。但是BDNF、GDNF能增加錳超氧化物歧化酶其受體表達并且還可釋放具有抗氧化作用的還原型谷胱甘肽，抑制患者外周淋巴細胞的凋亡以及氧化應激引起的細胞死亡，保護神經(jīng)細胞免受自由基的損傷，從而發(fā)揮抗精神病的作用[14]。因此，我們推測BDNF、GDNF濃度的增加是一個神經(jīng)損傷自適應和代償反應，可以通過其抗氧化性能調(diào)節(jié)樹棘突重組和目標神經(jīng)元突觸發(fā)生。

總而言之，這些結(jié)果表明BDNF、GDNF水平下降，可能會加重精神分裂癥患者氧化應激引起的細胞死亡，而這可能是精神分裂癥患者免疫功能不全的機制之一。本研究結(jié)果證明抗精神病藥物治療能夠恢復精神分裂癥患者血清的BDNF、GDNF水平，也可能通過提高血清BDNF、GDNF水平使精神分裂癥患者的臨床癥狀得到改善。以后可以擴大樣本量研究不同的抗精神病藥物對非首發(fā)患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響。

[1]NIITSU T,SHIRAYAMA Y,MATSUZAWA D,etal.Association between serum levels of glial cell-line derived neurotrophic factor and attention deficits in schizophrenia[J].Neurosci Lett,2014,575:37-41.

[2]NIITSU T,SHIRAYAMA Y,MATSUZAWA D,etal.Associations of serum brain-derived neurotrophic factor with cognitive impairments and negative symptoms in schizophrenia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2011,35(8):1836-1840.

[3]LUONI A,BERRY A,CALABRESE F,etal.Delayed BDNF alterations in the prefrontal cortex of rats exposed to prenatal stress:Preventive effect of lurasidone treatment during adolescence[J].European Neuropsychopharmacology,2014,24(6):986-995.

[4]DE AZUA SR,MATUTE C,STERTZ L,etal.Plasma brain-derived neurotrophic factor levels,learning capacity and cognition in patients with first episode psychosis[J].Bmc Psychiatry,2013，13：27.

[5]AJAMI A,HOSSEINI SH,TAGHIPOUR M,etal.Changes in serum levels of Brain Derived Neurotrophic Factor and Nerve Growth Factor-beta in schizophrenic patients before and after treatment[J].Scand J Immunol,2014，80(1)：36-42.

[6]PANDYA CD,KUTIYANAWALLA A,PILLAI A.BDNF-TrkB signaling and neuroprotection in schizophrenia[J].Asian J Psychiatr,2013,6(1):22-28.

[7]TSYBKO AS,IL′CHIBAEVA TV,KONDAUROVA EM,etal.Effect of central administration of the neurotrophic factors BDNF and GDNF on the functional activity and expression of 5-HT2A serotonin receptors in mice genetically predisposed to depressive-like behavior[J].Molecular Biology,2014,48(6):864-869.

[8]MASSUDA R,PANIZZUTTI BS,SODRE L,etal.Brain Derived Neurotrophic Factor is Positively Correlated with Amygdala Volume in Patients with Schizophrenia[J].Biological Psychiatry,2014,75(9):250S-250S.

[9]RAY MT,WEICKERT CS,WEBSTER MJ.Decreased BDNF and TrkB mRNA expression in multiple cortical areas of patients with schizophrenia and mood disorders[J].Translational Psychiatry,2014，4：e389.

[10] BERNSTEIN H,STEINER J,GUEST PC,etal.Glial cells as key players in schizophrenia pathology:recent insights and concepts of therapy[J].Schizophr Res,2015,161(1):4-18.

[11] TUNCA Z,KIVIRCIK AKDEDE B,OZERDEM A,etal.Diverse glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) support between mania and schizophrenia:A comparative study in four major psychiatric disorders[J].Eur Psychiatry,2015，30(2)：198-204.

[12] FERNANDES BS,BERK M,TURCK CW,etal.Decreased peripheral brain-derived neurotrophic factor levels are a biomarker of disease activity in major psychiatric disorders:a comparative meta-analysis[J].Molecular Psychiatry,2014,19(7):749-751.

[13] EMILIANI FE,SEDLAK TW,SAWA A.Oxidative stress and schizophrenia:recent breakthroughs from an old story[J].Curr Opin Psychiatry,2014,27(3):185-190.

[14] ZHANG XY,CHEN DC,TAN YL,etal.The interplay between BDNF and oxidative stress in chronic schizophrenia[J].Psychoneuroendocrinology,2015,51:201-208.

Level changes of serum brain-derived and glial-derived neurotrophic factors in first-episode schizophrenic patients before and after treatment

XIAO Wenhuan,CHEN Kuanyu,TANG Xiaowei,LI Jin,ZHANG Xiaobin,SHA Weiwei

Department of Clinical Psychology,Wutaishan Hospital of Medical College of Yangzhou University,Yangzhou 225003,China

Objective：To determine the level changes of serum brain-derived neurotrophic factor(BDNF) and glial-derived neurotrophic factor(GDNF) in first-episode schizophrenic patients before and following treatment.Methods:The serum BDNF and GDNF levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay in 56 schizophrenia patients (patient group) before and following medication with quetiapine and in another 60 normal controls (normal group).Results:The patient group had lower serum BDNF and GDNF levels before medication,and significantly higher levels of the two factors after therapy as compared with the controls(P<0.05).However,the serum BDNF and GDNF levels remained no significant difference after medication compared to the normal group (P>0.05).Conclusion:Lower serum BDNF and GDNF levels were observed in the first-episode schizophrenic patients,suggesting that antipsychotic drugs may increase concentrations of these two factors.

schizophrenia;brain derived neurotrophic factor;glial derived neurotrophic factor

1002-0217(2016)05-0464-03

2015-12-07

肖文煥(1985-)，女，住院醫(yī)師，碩士，(電話)13665235815，(電子信箱)931610937@qq.com；

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A

10.3969/j.issn.1002-0217.2016.05.017

沙維偉,男，主任醫(yī)師，碩士生導師，(電子信箱) sww63723@sohu.com，通信作者.