高鹽飲食誘導(dǎo)和兩腎一夾法復(fù)制高血壓大鼠模型的比較

史　娜，王竹青，王海珍，王　靜，周萍萍，姜玉新，王海華

(皖南醫(yī)學(xué)院　1.生理學(xué)教研室；2.臨床醫(yī)學(xué)院，安徽　蕪湖　241002)

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·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

高鹽飲食誘導(dǎo)和兩腎一夾法復(fù)制高血壓大鼠模型的比較

史娜1，王竹青2，王海珍1，王靜1，周萍萍1，姜玉新1，王海華1

(皖南醫(yī)學(xué)院1.生理學(xué)教研室；2.臨床醫(yī)學(xué)院，安徽蕪湖241002)

目的：通過高鹽飲食誘導(dǎo)和兩腎一夾法分別復(fù)制高血壓大鼠模型，初步探討其可能機(jī)制。方法：18只雄性SD大鼠隨機(jī)分成3組(n=6)，正常對照組(NC組)、兩腎一夾高血壓模型組(2K1C組)和高鹽飲食性高血壓模型組(SH組)，采用左腎動(dòng)脈結(jié)扎的方法復(fù)制腎性高血壓模型，給予含4% NaCl飼料喂養(yǎng)復(fù)制高鹽飲食性高血壓模型，普通飼料喂養(yǎng)不進(jìn)行手術(shù)措施的為正常對照組。各組大鼠在每天相同時(shí)間點(diǎn)測量體質(zhì)量和血壓，連續(xù)4周；造模成功后，通過生物信號處理系統(tǒng)測定各組大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)張力，HE染色觀察各組大鼠腎臟及血管形態(tài)學(xué)變化，檢測血管勻漿中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活性及一氧化氮(NO)含量。結(jié)果：同NC組大鼠相比，SH組和2K1C組大鼠血壓明顯升高(P<0.05)，體質(zhì)量變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SH組和2K1C組胸主動(dòng)脈環(huán)對去氧腎上腺素(Phe)的收縮反應(yīng)明顯增強(qiáng)(P<0.05)，對乙酰膽堿(ACh)的舒張反應(yīng)顯著降低(P<0.05或P<0.01)；對硝普鈉(SNP)的舒張反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HE染色顯示，SH組和2K1C組腎小體萎縮，腎臟組織結(jié)構(gòu)中的小動(dòng)脈出現(xiàn)玻璃樣變性，主動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，中膜層增厚且細(xì)胞形態(tài)改變；SH組和2K1C組血管環(huán)勻漿中iNOS活性明顯增強(qiáng)(P<0.01)，NO含量明顯下降(P<0.05)。結(jié)論：高鹽飲食誘導(dǎo)和兩腎一夾法均成功復(fù)制高血壓大鼠模型，內(nèi)皮損傷可能是其產(chǎn)生機(jī)制之一，前者簡易安全，大鼠死亡率低，更接近于臨床，是復(fù)制高血壓大鼠模型的優(yōu)先選擇。

高血壓；高鹽飲食；兩腎一夾法

高血壓是我國多發(fā)疾病之一，其主要發(fā)病因素有遺傳和環(huán)境，大量研究證明高鹽膳食是高血壓發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一。為了研究高血壓疾病，在眾多動(dòng)物模型中選擇最適合的模型是至關(guān)重要的。兩腎一夾的腎性高血壓模型通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)使血壓升高。而高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓模型，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)血流量改變、RAS激活、一氧化氮水平降低、交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激、腎臟及遺傳基因等[1-4]是其可能機(jī)制。本文通過高鹽飲食誘導(dǎo)和兩腎一夾法分別誘導(dǎo)高血壓大鼠模型入手，比較兩者的優(yōu)缺點(diǎn)，并初步探討其發(fā)生的可能機(jī)制。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物正常SD大鼠18只，雄性，(240±20)g，購自合肥蜀山實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號：SCXK(蘇)2009-0001。

1.2主要試劑與儀器去氧腎上腺素(Phenylephrine，Phe)，上海禾豐制藥有限公司；氯化乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)，上海源葉生物科技有限公司；注射用硝普鈉(sodium nitroprusside，SNP)，廣東宏遠(yuǎn)集團(tuán)藥物有限公司；NO、 iNOS檢測試劑盒(南京建成生物工程研究所)；無創(chuàng)血壓計(jì)和生物信號采集系統(tǒng)RM6240BD(成都儀器制造廠)；Medlab-U/8c生物信號采集分析系統(tǒng)(南京美易科技有限公司)；10 g張力換能器(北京新航興業(yè)科貿(mào)有限公司)；倒置熒光顯微鏡及成像系統(tǒng)(日本Olypums公司)；D3024R高速微量冷凍離心機(jī)；UV-3200PCS 可見紫外分光光度計(jì)( 上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1高血壓大鼠模型制備高鹽飲食性高血壓參照張玉青等[5]方法；腎性高血壓大鼠模型參照王文靖等[6]方法，待手術(shù)2周后，以尾動(dòng)脈收縮壓超過140 mmHg且較手術(shù)前升高10 mmHg以上者為造模成功。

1.3.2大鼠血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)20%氨基甲酸乙酯溶液(5 mL/kg)麻醉大鼠，固定后迅速開胸，取主動(dòng)脈胸腹段，在通以95% O2+ 5% CO2混合氣體的4℃ K-H液中制作約3～4 mm長的動(dòng)脈環(huán)，經(jīng)Medlab-U/8C生物信號采集系統(tǒng)記錄血管張力，灌流裝置浴槽內(nèi)通以 95% O2+ 5% CO2混合氣體的37℃ Krerbs-Henseleit(K-H)液，血管環(huán)先以0 g張力穩(wěn)定30 min，再1.5 g前負(fù)荷平衡60 min，每15 min置換新鮮K-H液1次；待血管環(huán)張力穩(wěn)定后，用60 mmol/L KCl刺激使血管環(huán)收縮達(dá)峰值，再用K-H液洗脫至基線，重復(fù)三次。待血管環(huán)張力重新穩(wěn)定后，運(yùn)用10-6mol/L Phe使血管環(huán)收縮達(dá)峰值并穩(wěn)定后，用10-5mol/L ACh檢驗(yàn)血管內(nèi)皮完整性。若加入ACh后使Phe預(yù)收縮的血管舒張60%～90%則可認(rèn)為內(nèi)皮完整；反之，則認(rèn)為內(nèi)皮被破壞。以10-6mol/L Phe誘發(fā)的最大收縮幅度為100%，以加入藥物后的血管張力幅度與Phe誘發(fā)的最大收縮幅度之間的比例反應(yīng)血管張力的變化。動(dòng)脈環(huán)收縮率(%)=(累加Phe后的胸主動(dòng)脈環(huán)收縮張力-最適初始張力)/空白組最大收縮張力平均值×100%；動(dòng)脈環(huán)舒張率(%)=(加Phe后的胸主動(dòng)脈環(huán)最大收縮力-累加ACh后的血管張力)/(加Phe后的胸主動(dòng)脈環(huán)最大收縮張力-基礎(chǔ)血管張力)×100%。

1.3.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組NC組(普通飼料喂養(yǎng)不進(jìn)行手術(shù)措施)，SH組(含4% NaCl飼料喂養(yǎng))和2K1C組(左腎動(dòng)脈結(jié)扎)，每組6只。

1.3.4血壓、體質(zhì)量測定分別于造模前和造模第1～28天每天相同時(shí)間點(diǎn)，在大鼠清醒安靜狀態(tài)下無創(chuàng)性測定尾動(dòng)脈收縮壓，每只測3次，取平均值；于造模前和造模第7、14、21、28天測量大鼠體質(zhì)量。

1.3.5生化指標(biāo)檢測待血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，制備血管環(huán)勻漿，在4℃下3500 r/min 離心15 min，取上清液待測血管中iNOS 活性和NO含量。

1.3.6組織形態(tài)學(xué)檢測在制備血管環(huán)的同時(shí)，留取各組大鼠腎臟用10%福爾馬林溶液固定，血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，10%福爾馬林溶液固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察其形態(tài)學(xué)變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)分析處理使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組數(shù)據(jù)之間均數(shù)比較用單因素方差分析，兩兩比較用q檢驗(yàn)法，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1大鼠體質(zhì)量的組間變化各組大鼠體質(zhì)量測定結(jié)果顯示，與NC組相比，SH組在整個(gè)造模過程中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2K1C組大鼠在手術(shù)第28天體質(zhì)量才有明顯變化(F=6.38,P<0.05)，見圖1。

2.2大鼠尾動(dòng)脈收縮壓測定通過無創(chuàng)法測定大鼠尾動(dòng)脈收縮壓，結(jié)果顯示，與NC組相比，2K1C組大鼠手術(shù)第4天開始，血壓明顯升高(F=7.07,P<0.05)；而SH組大鼠在給予4%NaCl飼料喂養(yǎng)第16天開始血壓明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=46.58,P<0.05或P<0.01)，見圖2。

*P<0.05vs. NC組。

*P<0.05,**P<0.01vs. NC組;#P<0.05,△P<0.01vs. SH組。

2.3收縮和舒張藥物對血管環(huán)的影響

2.3.1Phe對大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)收縮率的影響胸主動(dòng)脈環(huán)在1.5 g的前負(fù)荷穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，通過累積濃度給藥，使Phe的濃度分別為10-8～10-5mol/L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與NC組相比，Phe濃度10-7～10-5mol/L時(shí)，SH組和2K1C組胸主動(dòng)脈環(huán)收縮率顯著升高(P<0.05或P<0.01)，隨濃度依賴式增強(qiáng)(見圖3)。

*P<0.05,**P<0.01vs. NC組。10-7mol/L 時(shí)F=89.36,P<0.01;10-6mol/L時(shí)F=23.19,P<0.01;10-5mol/L時(shí)F=7.19,P<0.05。

2.3.2乙酰膽堿(ACh)對大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)舒張率的影響胸主動(dòng)脈環(huán)在1.5 g的前負(fù)荷穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，向浴槽中加入10-6mol/L Phe使收縮達(dá)峰值并穩(wěn)定后，通過累積濃度給藥，使ACh的濃度為10-8～10-5mol/L，結(jié)果顯示，與NC組相比，SH組和2K1C組血管環(huán)舒張率在ACh濃度為10-8mol/L與10-7mol/L時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ACh的濃度為10-6mol/L(F=12.93,P<0.05或P<0.01)與10-5mol/L(F=41.82,P<0.01)時(shí)舒張率隨ACh濃度增加而顯著下降(見圖4)。

*P<0.05,**P<0.01vs. NC組。

2.3.3SNP對大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)舒張率的影響胸主動(dòng)脈環(huán)在1.5 g的前負(fù)荷穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，向浴槽中加入10-6mol/L Phe使收縮達(dá)峰值并穩(wěn)定后，通過累積濃度給藥，使浴槽中SNP濃度為10-8～10-5mol/L，結(jié)果顯示，與NC組相比，SH組和2K1C組大鼠胸主動(dòng)脈舒張率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見圖5)。

2.4大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)勻漿iNOS活性和NO含量的組間比較通過紫外分光光度計(jì)對大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)勻漿中iNOS活性、NO含量進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，與NC組相比，SH組和2K1C組組織勻漿中iNOS活性明顯升高(P<0.01)，NO含量明顯下降(P<0.05)，見表1。

iNOS(U/mgprot)NO(μmol/gprot)NC組554.67±31.277.33±0.58SH組652.00±32.42**6.18±0.59*2K1C組647.33±33.69**6.27±0.92*F17.214.81P<0.01<0.05

*P<0.05,**P<0.01vs. NC組。

2.5血管環(huán)和腎臟的形態(tài)學(xué)觀察HE染色結(jié)果顯示，NC組腎小體形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，腎臟小血管未見病變；主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)均勻扁平，呈緊密排列，中膜層細(xì)胞排列整齊規(guī)則，血管壁厚度均勻；SH組和2K1C組出現(xiàn)腎小體萎縮，腎臟組織結(jié)構(gòu)中的小動(dòng)脈出現(xiàn)玻璃樣變性，主動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，血管壁增厚且細(xì)胞形態(tài)改變(見圖6、7)。

A.NC組，B.SH組，C.2K1C組。

圖6大鼠腎臟形態(tài)學(xué)改變(HE染色×400)

A.NC組，B.SH組，C.2K1C組。

圖7大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)形態(tài)學(xué)改變(HE染色×400)

3　討論

遺傳、環(huán)境及其他因素均可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，其產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，在眾多環(huán)境因素中，高鹽是高血壓發(fā)病的主要環(huán)境因素之一，在高血壓病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其致病機(jī)制尚不十分明晰，為了進(jìn)一步明確高鹽誘導(dǎo)高血壓的產(chǎn)生機(jī)制，我們通過復(fù)制高鹽誘導(dǎo)高血壓大鼠模型，同時(shí)與兩腎一夾法誘導(dǎo)高血壓大鼠模型相比較，通過無創(chuàng)法測定大鼠尾動(dòng)脈收縮壓，以判斷造模是否成功。

大鼠尾動(dòng)脈收縮壓測定結(jié)果顯示，與NC組相比，2K1C組大鼠手術(shù)第4天開始，血壓明顯升高(P<0.05)；而SH組大鼠在給予4%NaCl飼料喂養(yǎng)第16天開始血壓明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；表明通過兩種方法均成功復(fù)制大鼠高血壓模型。在此基礎(chǔ)上，通過血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)和生化指標(biāo)檢測探討其可能產(chǎn)生機(jī)制。血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與NC組相比，Phe濃度在10-7～10-5mol/L時(shí)，SH組和2K1C組胸主動(dòng)脈環(huán)收縮率隨Phe濃度增加顯著升高(P<0.05)；在 Phe(10-6mol/L)預(yù)收縮的基礎(chǔ)上，ACh濃度為10-6mol/L與10-5mol/L時(shí)，SH組和2K1C組胸主動(dòng)脈環(huán)舒張率隨ACh濃度增加顯著下降(P<0.05)；在Phe(10-6mol/L)預(yù)收縮的基礎(chǔ)上，SNP對動(dòng)脈環(huán)的舒張率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ACh和SNP均為舒張血管藥物，前者具有內(nèi)皮依賴性，后者通過釋放外源性NO舒張血管，結(jié)果表明通過兩種方法復(fù)制的高血壓模型大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮損傷可能是其機(jī)制之一。有研究證實(shí)了高鹽引起血管主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要分子機(jī)制是鹽負(fù)荷刺激的氧化應(yīng)激[7]，從細(xì)胞分子水平證實(shí)了我們的結(jié)論。

通過大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)勻漿iNOS活性和NO含量測定，結(jié)果顯示，與NC組相比，SH組和2K1C組iNOS活性明顯升高(P>0.05)，NO含量明顯下降(P>0.05)，NO和一氧化氮合酶(NOS)與血管舒張有關(guān)，NOS有神經(jīng)型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)3種。已有文獻(xiàn)表明，在原發(fā)性高血壓大鼠動(dòng)脈血管勻漿中iNOS活性增加，NO含量下降[8-9]。鹽敏感高血壓大鼠有炎癥反應(yīng)[10]，產(chǎn)生大量iNOS，損傷內(nèi)皮并降低NO的生物利用度，同時(shí)抑制eNOS產(chǎn)生NO，破壞內(nèi)皮的舒張功能[11-13]。提示內(nèi)皮損傷可能是造成血管舒張功能下降，引起血壓升高的機(jī)制，推測iNOS的過表達(dá)造成了血管內(nèi)皮損傷。

大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)和腎臟HE染色結(jié)果顯示，與NC組相比，SH組和2K1C組大鼠血管壁增厚，平滑肌細(xì)胞排列紊亂，腎細(xì)小動(dòng)脈出現(xiàn)玻璃樣變，這些均從形態(tài)學(xué)進(jìn)一步說明高血壓模型成功，且造模方法改變了血管結(jié)構(gòu)。

臨床大部分高血壓患者早期腎臟、血管等靶器官無病變，功能障礙較早出現(xiàn)，這種狀態(tài)持續(xù)較久才造成靶器官損傷。腎性高血壓模型經(jīng)過改良，仍然無法避免嚴(yán)重腎臟損傷，模型有局限性，死亡率較高；高鹽飲食誘導(dǎo)高血壓大鼠模型，血壓升高伴輕微腎損傷，與臨床高血壓患者病變進(jìn)程接近。

綜上所述，高鹽飲食誘導(dǎo)和兩腎一夾法均能成功復(fù)制高血壓模型，內(nèi)皮損傷可能是其機(jī)制之一，高鹽飲食誘導(dǎo)高血壓大鼠模型是一種更符合臨床高血壓病的模型，該模型簡便易行，動(dòng)物死亡率低，是復(fù)制大鼠高血壓模型的優(yōu)先選擇。

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Comparison of the hypertensive rat models induced by high salt diet and two-kidney one-clip method

SHINa,WANGZhuqing,WANGHaizhen,WANGJing,ZHOUPingping,JIANGYuxin,WANGHaihua

Department of Physiology,Wannan Medical College,Wuhu241002,China

Objective：To compare the hypertensive rat models induced by either high salt diet or two-kidney one-clip(2K1C) technique,and preminarily investigate the posssible mechanisms in duplicating such animal models.Methods:Eighteen male SD rats were randomized into normal control group(NC group),2K1C group and high salt diet induced group(SH group)(n=6 for each group).Duplicating of the hypertensive rat models was performed by 2K1C technique for 2K1C group,feeding with 4%NaCl for SH group,and conventional feeding for NC group.The body weight and blood pressure were daily measured in the same time point for the three groups for consecutive 4 weeks.After successful modeling,biological signal processing system was used to measure the tension of aortic annuli,and HE staining was performed to examine the morphological changes of kidney and aortic rings in rats in the three groups.Besides,inducible nitric oxide synthase (iNOS) activity and nitric oxide(NO) content in aortic annulus homogenates were determined.Results:Compared to NC group,the systolic blood pressure of SH group and 2K1C group were significantly increased(P<0.05),yet the body weight showed no significant difference(P>0.05).The tension rate of SH group and 2K1C group was much more increased with phenylephrine(Phe)intervention (P<0.05),yet decreased with acetylcholine (ACh) (P<0.05 orP<0.01),and sodium nitroprusside(SNP) treatment caused no significant variation(P>0.05).HE staining indicated atrophied renal corpuscle,hyaline degeneration in the small arteries of renal tissue structure,damaged aortic intima and thickened middle membrane layer with cellular derangement as well as significantly increased iNOS activity of aortic annulus homogenates in rats of SH group and 2K1C group (P<0.01),yet NO content were significantly decreased(P<0.05).Conclusion:Both high salt diet and 2K1C may be used for duplicating the hypertensive rat models.Successful establishment of such rat models may be associated with endothelial damage.However,high salt diet induction can be prioritized,for such technique appears simpler and safer in performance,with lower death rate.Importantly,such model may be clinical analogue of human hypertension.

hypertension;high salt diet;two-kidney one-clip method

1002-0217(2016)05-0418-05

安徽省高校省級自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2016A729，KJ2013A251)；國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201510368009)

2016-07-10

史娜(1989-)，女，2014級碩士研究生，(電話)18895300289，(電子信箱)yiwanbuer@126.com；

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10.3969/j.issn.1002-0217.2016.05.003

王海華，男，副教授，(電子信箱)wanghaihua9972@sina.com，通信作者.