肝衰竭抗病毒治療時機及隨訪

丁巧云　俞海英　張小玉　郭銀燕　潘劍　曹興國

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·臨床與基礎研究·

肝衰竭抗病毒治療時機及隨訪

丁巧云俞海英張小玉郭銀燕潘劍曹興國

目的探討我院肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒治療的時機和治療后病情改善情況，為今后肝衰竭患者抗病毒時機及療程提供循證依據。方法對我院2001年1月至2015年12月住院的慢性乙型肝炎肝衰竭的患者，根據在肝衰竭早、中、晚期口服核苷類藥物，住院期間未服抗病毒藥物作為對照組，分4組，分析住院期間4組HBV DNA消失時間、平均住院時間、總膽紅素值、黃疸持續時間；觀察出院后患者HBV DNA變化、肝硬化進展、病情復發等情況。結果

肝衰竭；時間；長期隨訪；核苷(酸)類藥物

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高[1]。HBV感染是肝衰竭發病重要啟動因子，HBV的復制在乙型肝炎相關肝衰竭的發生和發展中起著始動或主導作用。因此，對乙型肝炎相關肝衰竭的治療策略上除綜合治療外，大部分指南推薦乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒治療[2]，但如何選擇合適時機和長期治療后病情改善情況是當前值得研究的課題。本研究對乙型肝炎肝衰竭患者不同時機口服核苷(酸)類似物治療情況及預后分析如下。

資料和方法

一、研究對象

選取南京市第二醫院2001年1月至2015年12月住院期間乙型肝炎肝衰竭患者115例作為研究對象，其中口服核苷(酸)類藥物84例。所有肝衰竭患者診斷標準符合中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組發布的肝衰竭診治指南(2012年版)[1]，及2000年全國傳染病與寄生蟲病學術會議病毒性肝炎防治方案的診斷標準和2010年版慢性乙型肝炎防治指南[3，4]。115例患者中男87例，女28例；年齡18～56歲，平均42歲。入選條件：(1)HBsAg 與 HBV DNA 陽性均超過6個月；(2)排除其他原因導致的肝損傷；(3)黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每天上升≥17.1 μmol/L，并排除其他原因；(4)出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)。排除妊娠患者。

二、標本采集與測定

治療前所有患者采用美國雅培定量檢測血清中乙型肝炎兩對半；ELISA法測甲、丙、丁、戊、EB、CM病毒標志物；以熒光PCR法進行HBV DNA定量檢測；大型全自動生化儀定期檢測肝功能、電解質、腎功能。常規檢測凝血功能及血常規。觀察期間如有HBV DNA突破，PCR擴增產物直接測序法檢測到HBV P基因區耐藥變異位點。每半年復查B超，肝纖維化指標。

三、研究方法

采用回顧性隊列研究方法，設計病史摘錄表，摘錄患者的臨床資料和實驗室檢查信息，出院后長期服用核苷(酸)類藥物患者以門診及電話方式隨訪至今。

四、治療方法

抗病毒治療分4組：一組在肝衰竭早期使用；一組在肝衰竭中期使用；一組在肝衰竭晚期使用；對照組在肝衰竭期間未用，治療好轉出院后出現HBV DNA反彈后用。全部患者口服抗病毒藥拉米夫定[葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司]100 mg，每日1次；或恩替卡韋[施貴寶制藥(上海)有限公司]0.5 mg，每日1次。出院后因不同原因均換用或聯合阿德福韋酯(賀維力)[葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司]、(名正)[江蘇正大天晴公司]、(代丁)[天津醫藥公司]100 mg，每日1次。對出現生化學指標異常、HBV DNA含量變化及臨床表現，分別進行治療，并觀察預后。住院期間所有患者均接受標準化綜合治療，包括：(1)臥床休息，低蛋白飲食，護肝、降酶、退黃疸，維持水電解質平衡，血漿、白蛋白、能量及維生素支持治療，腸道微生態制劑；(2)促進肝細胞再生(促肝細胞生長素120～180 μg/d，前列腺素15～20 μg/d)；(3)血漿置換治療；(4)預防和治療相關并發癥等。晚期患者3人行肝移植治療。

五、觀察指標

住院期間;平均住院時間、HBV DNA消失時間、總膽紅素及黃疸持續時間。出院后：(1)服用核苷(酸)類藥物患者的聯合或序貫治療的情況；(2)HBV DNA陰轉情況；(3)肝硬化進展；(4)病情復發。

六、統計學處理

將隨訪資料用Microsoft Excel軟件建立數據庫，使用SPSS 13.0統計軟件，進行統計分析。

結　　果

一、肝衰竭4組患者住院時間、HBV DNA消失時間總膽紅素及黃疸持續時間，見表1。

從表1可以看出，4組HBV DNA消失時間差異無統計學意義(P>0.05)，早、中、晚期比較3組差異無統計學意義(P>0.05)，對照組與晚期組差異有統計學意義(t=5.66，P<0.01)。4組住院時間差異有統計學意義(F=34.56，P<0.01)，以早中期組住院時間最長；4組總膽紅素差異有統計學意義(F=3.029，P<0.05)，早、中期組與對照組相比差異有統計學意義(t=9.46，P<0.01；t=2.39，P<0.05)，黃疸指標峰值高于對照組；4組黃疸持續時間差異有統計學意義(F=39.14，P<0.01)，以早中期組持續時間最長，提示黃疸上升期及黃疸僵持的時間延長。

表1　肝衰竭4組患者住院時間、HBV DNA消失時間、總膽紅素及黃疸持續時間

二、出院后隨訪5年病情變化情況

對照組在出院后半年至兩年HBV DNA全部轉陽，B超提示出現肝硬化結節，HBV DNA全部轉陽后半年再次出現ALT升高，開始服用核苷(酸)類藥物。早中期組在住院期間服用拉米夫定出院后約2到6年左右出現HBV DNA反彈，聯合阿德福韋酯抗病毒治療，ALT一直正常。晚期組患者住院期間經綜合治療，7例好轉出院，3例行肝移植，至今仍在服用恩替卡韋；4例自動出院失訪；死亡10例。

討　　論

肝衰竭時由于宿主免疫系統對HBV感染應答過度，引起肝細胞廣泛壞死，使病毒和肝細胞同歸于盡，至HBV DNA的滴度明顯下降。本研究中服用核苷(酸)類藥物的早中期患者入院時檢測到HBV DNA載量已較低，服用核苷(酸)類藥物后HBV DNA很快被抑制，對照組因消化道癥狀重，無法服藥，待消化道癥狀消失時HBV DNA已檢測不到，故住院期間未用核苷類藥物，這部分患者出院時告知定期觀察HBV DNA；入院時處于晚期的患者雖然也服用抗病毒藥物，部分患者HBV DNA也很快被抑制，部分患者死亡，故4組HBV DNA消失時間無明顯差別。對于早、中期乙型肝炎肝衰竭患者抗病毒治療可有效緩解復發，阻止肝硬化進展，但同時也加重肝臟負擔，與對照組相比，黃疸上升期及黃疸僵持的時間延長，黃疸指標峰值也高于對照組，其PTA持續偏低時間也較長，使治療時間延長。晚期患者由于肝細胞大量破壞，剩余的肝細胞數量不足以承擔肝臟功能，肝細胞再生能力嚴重受損，多數患者在出現并發癥后，來院就診，死亡率高，住院時間短，因此對肝衰竭晚期的治療，為肝細胞再生提供良好的環境，促使肝細胞再生能力的恢復是重點，而此時的抗病毒治療對肝細胞再生起不到作用，相反可能會加重肝臟的負擔。核苷(酸)類似物雖然可以抑制HBV復制，但并不能提高乙型肝炎肝衰竭患者肝細胞再生功能而提高其生存率，與對照組相比，短期的核苷(酸)類似物治療雖然顯著降低了肝衰竭患者體內的HBV DNA載量，但對于疾病的預后并無明顯改善，這些結果說明隨著病情的惡化，殘存的肝細胞越來越少，存活率隨之下降，常規治療都只能暫時緩解癥狀。

乙型肝炎病毒感染是發生肝衰竭的啟動因子，其預后的好壞主要取決于病因的清除及肝功能的改善，晚期組由于肝細胞壞死明顯，并發癥多死亡率最高；治療組和對照組在短期內的生存率并沒有差別，患者的肝功能、凝血酶原時間與抗病毒治療后病毒載量的下降無關[6]，提示慢性乙型肝炎肝衰竭患者抗病毒治療雖能短期內抑制HBV DNA復制，但不能延緩慢性乙型肝炎肝衰竭患者的病情進程，并不能改善患者的預后。

對照組患者隨著肝細胞的再生，HBV DNA也開始復制，在出院后半年至兩年HBV DNA全部轉陽，B超提示出現肝硬化結節，HBV DNA全部轉陽后半年再次出現ALT升高，開始服用核苷類藥物；早中期組在住院期間服用拉米夫定出院后約2到6年左右出現HBV DNA反彈，聯合阿德福韋酯抗病毒治療，ALT一直正常，乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)類似物抗病毒治療短期內對轉氨酶、總膽紅素、凝血功能、白蛋白等無明顯改善，但HBV DNA水平的下降或許對遠期預后有一定的幫助。抗病毒藥物對乙型肝炎相關性肝衰竭療效的差異與病例選擇及抗病毒治療的時機密切相關[5]。

綜上所述，肝衰竭患者早期使用核苷(酸)類藥物對其預后減少復發，延緩肝硬化的發生，是有明顯作用，但早期使用也增加肝臟的負擔，使黃疸消退時間延長，加重患者經濟負擔，是其不足之處。對晚期患者促使殘存肝細胞再生，恢復肝臟的功能是治療的重點，使用核苷(酸)類藥物對肝衰竭晚期患者的預后無改善，但對于準備肝移植患者必須使用。

[1]中華醫學會感染病分會肝衰竭與人工肝學組．肝衰竭診治指南(2012 年版)．中華移植雜志(電子版)，2013，7：48-56.

[2]Farnik H, Bojunga J, Berger A, et al. Low vitamin D serum concentration is associated with high levels of hepatitis B virus replication in chronically infected patients. Hepatology,2013,58：1270- 1276.

[3]中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011,16：2-16.

[4]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會，病毒性肝炎防治方案. 中華傳染病雜志，2001，19：56-62.

[5]Craig DG，Lee A，Hayes PC，et al. Review article：the current management of acute liver failure．Aliment Pharmacol Ther,2010，31：345-358.

[6]Chen J, Han JH，Liu C，et al．Short-term entecavir therapy of chronic severe hepatitis B．Hepatobiliary Pancreat Dis Iat,2009．8：261-266.

[7]Cui YL，Yah F, Wang YB，et al．Nucleoside analogue can improve the Long-term prognosis of patients with hepatitis B virus infection associated acute on chronic liver failure．Dig Dis Sci，2010，55：2373-2380.

(本文編輯：易玲)

210003江蘇南京東南大學附屬第二醫院

4組患者住院期間HBV DNA消失時間差異無統計學意義(P>0.05)，對照組與晚期組差異有統計學意義(t=5.66，P值<0.01)；4組住院時間差異有統計學意義，以早中期組住院時間最長；早中期組與對照組相比，黃疸上升期及黃疸僵持的時間延長，黃疸指標峰值也高于對照組。對照組在出院后半年至兩年HBV DNA全部轉陽，B超提示出現肝硬化結節，早中期組在住院期間服用拉米夫定出院后約2～6年左右出現HBV DNA反彈，聯合阿德福韋酯抗病毒治療，ALT一直正常。結論肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒在早中期可緩解肝硬化的進展，但延長黃疸消退及住院時間，晚期服用對病情無明顯改善。

2015-11-27)