重癥患者連續性腎臟替代治療時抗生素劑量調整

孫仁華，劉景全

·專家論壇·

重癥患者連續性腎臟替代治療時抗生素劑量調整

孫仁華，劉景全

膿毒癥是導致重癥患者急性腎損傷（AKI）最主要原因。國外研究顯示膿毒癥導致的AKI約占全部患者的40.7％，13.5％患者接受腎臟替代治療（RRT）。連續性腎臟替代治療（CRRT）具有持續不間斷、清除炎癥介質及穩定血流動力等優勢，在重癥監護室（ICU）中應用最為廣泛。當前，ICU重癥患者細菌性耐藥逐年上升，合理應用抗生素形勢嚴峻，對于伴AKI重癥患者行CRRT時抗菌藥物合適應用更是提出嚴峻挑戰。危重疾病本身、AKI及抗菌藥物藥代藥效動力學均可影響重癥患者抗菌藥物使用。同時，重癥患者行CRRT在治療模式和劑量選擇上存在區別，設置量和實際量也有差異，均可對抗菌藥物療效產生影響。現就重癥患者CRRT時抗生素劑量調整策略做一概述。

1　CRRT期間抗生素治療影響因素

重癥感染伴AKI患者常需多種抗生素治療，但抗生素應用過程中易出現包括藥物過量導致的不良反應，以及病原體耐藥導致臨床治療失敗等。嚴重感染、AKI會導致抗生素的藥代動力學及藥效學動力學改變，不同模式的CRRT、濾器膜等也可能對藥物的藥代動力學和藥效學產生影響。

1.1危重病對抗生素藥代動力學及藥效動力學影響

與普通患者相比，重癥患者發生一個或多個器官系統的功能障礙，其體內抗生素血藥濃度可能發生極大地改變。重癥患者因感染性或非感染性因素出現全身炎癥反應綜合征，導致體液從損傷內皮細胞和毛細血管漏過度滲透到組織間隙，出現低血壓。此時，進行液體復蘇，將導致第三間隙液體容積大幅增加。對于親水性抗生素而言，間隙容積增大可能導致藥物分布容積（Vd）大幅增加；對于親脂性抗生素，由于本身存在較大Vd，則影響較小。

低蛋白血癥在ICU發病率較高，達40％～50％。Ulldemolins等研究顯示，低蛋白血癥對重癥患者抗生素藥動學特征可發揮重要影響。白蛋白濃度降低增加蛋白結合藥物中未結合藥物比例。對于中-高度蛋白結合性抗生素而言，低蛋白血癥的危重患者藥物Vd可增加達100％，降低血藥濃度。另外，機械通氣患者易發生體液轉移和藥物蛋白結合比例改變，導致藥物Vd增加。而藥物Vd增加可能降低藥物濃度峰值，減弱濃度依賴性抗生素的藥效。同時，對時間依賴性-內酰胺抗生素而言，藥物分布和蛋白結合容積改變，可致較低的游離藥物濃度，導致臨床治療失敗。

1.2AKI對抗生素藥代動力學及藥效動力學影響臨床上應用的大多數抗生素都是經腎臟代謝后排出，當腎功能發生異常時，抗生素血藥濃度將發生改變。此時，應減少抗生素給藥劑量，以避免發生不良反應。然而，一些血肌酐濃度正常重癥患者，在應對感染和治療干預可出現腎小球濾過率（GFR）增加（血肌酐清除率≥130ml/min），腎臟清除功能增強，使腎臟對血液溶質的清除出現相應提升。對于該部分重癥患者而言，則需要更高劑量的抗生素給藥。Udy等指出，在腎臟清除率增加的患者中，予以抗生素標準劑量治療后，有82％患者沒有達到抗生素治療濃度。

抗生素在AKI時藥代動力學最主要的變化在于腎臟清除藥物能力受損，導致經腎臟清除的藥物半衰期延長，藥物原型或代謝產物在體內積聚，出現相關不良反應。由肝臟代謝或主要由肝膽排泄的抗生素在AKI時清除所受影響不大，多數不需要調整藥物劑量；經肝腎雙通道排泄的內酰胺類藥物等在腎功能嚴重減退時需要減量；對于那些主要經腎臟排泄的抗生素應該根據AKI時腎功能減退程度進行調整。

1.3抗生素藥理學特征對清除率的影響

1.3.1相對分子質量通常來說，相對分子質量小的藥物血液凈化時容易通過半透膜被清除。盡管對流或彌散方式清除藥物與藥物相對分子質量的大小有關，但絕大部分抗生素藥物相對分子質量都小于500，即便是一些大分子抗生素，在高通量透析器或血濾器進行CRRT時，也容易被清除。更何況，CRRT時透析液或置換液流速相對較慢，藥物分子有足夠時間進行跨膜轉運。因此，相對分子質量大小對CRRT時的清除影響有限。

1.3.2藥物溶解性特點按照藥物溶解性特點可將抗生素分為親脂性抗生素和親水性抗生素。親水性的抗生素不易以被動方式通過有核細胞的細胞膜，主要以藥物原型從腎臟排出，CRRT對其清除作用較為明顯；親脂性的抗生素能夠自由通過細胞膜，進入細胞內液，通常經過多種代謝途徑從體內排出。

1.3.3Vd藥物的Vd是指假設藥物在體內各組織和體液中均勻分布時藥物所分布的空間。表觀Vd與CRRT清除呈反比。任何藥物，只要Vd＞0.8 L/kg，其被CRRT清除效率大大降低，通常并不需要追加藥物劑量；而對于Vd＜0.6 L/kg，容易被CRRT清除，大多數需要在CRRT后追加補充劑量。

1.3.4血漿蛋白結合率（PB）藥物的蛋白結合率越高，越不易被CRRT清除。但其與患者自身狀況相關，也易受血pH值、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間競爭性結合等因素的影響。

1.3.5藥物電荷帶負電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除。由于帶負電荷的大分子物質不能通過透析膜，所以蛋白被阻止在血液一側，使膜呈現帶負電荷現象，可以部分阻止帶正電藥物的跨膜轉運。如慶大霉素，蛋白結合率低、Vd小、分子質量小，CRRT時似乎容易被清除，但結果恰恰相反，可能與慶大霉素帶正電荷有關。

1.4CRRT對抗生素藥理學特征的影響主要是因為CRRT對藥物的清除，而清除程度取決于CRRT膜、模式、劑量及藥物藥代動力學特點等因素。

1.4.1膜的影響濾器膜的通透性、孔徑大小、表面積、吸附力與抗感染藥物清除率呈正相關。與高通量膜相比，纖維素膜和銅玢膜通透性較低。微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖苷類抗生素等藥物易被吸附。聚丙烯腈膜吸附力較強，尤其對氨基糖苷類和左氧氟沙星有很強的吸附能力。盡管隨著高通量濾器/透析器在CRRT中的廣泛應用，膜的特性對于藥物清除的影響相對固定，抗生素劑量的調整通常不考慮膜的吸附能力，但仍不推薦使用藥物吸附性強的膜。

1.4.2CRRT模式對抗生素清除的影響（1）對流方式（CVVH）。對流原理是指液體在半透膜兩側的靜水壓和/或滲透壓梯度作用下跨膜發生超濾的過程中，通過溶劑的拖拽作用，溶解在液體中的溶質隨著液體一起清除。CVVH主要通過對流原理清除各種溶質、藥物，是最常用的CRRT模式。（2）彌散方式（CVVHD）。彌散是指溶質通過分子運動從濃度高的一側通過半透膜到達濃度低的一側的轉運方式。（3）對流/彌散結合（CVVHDF）。CVVHDF模式中對溶質的清除包括了對流及彌散兩個過程，兩者相互影響，對藥物清除率計算十分困難。

2　CRRT期間抗生素治療調整策略

2.1負荷劑量不需調整藥物的負荷劑量主要取決于藥物的Vd。重癥患者治療時，有必要增大藥物的初始負荷劑量，因為藥物Vd易受全身體液量、組織灌注、蛋白結合、脂溶性及pH值等因素的影響。

2.2維持劑量的調整CRRT時藥物劑量調整的最終目的是達到有效的血液和組織濃度，并盡可能減少藥物的不良反應。因此，根據抗感染藥物的藥代動力學/藥效學（PK/PD）來調整藥物劑量是十分重要的。對于主要通過腎外器官清除的藥物，基礎腎功能不影響藥物清除，不需調整劑量。對于主要通過腎臟代謝的藥物，CRRT時須考慮殘存腎功能對藥物清除的影響。若患者存在部分腎功能或未出現腎功能不全時，CRRT須根據腎功能來調整藥物劑量，甚至增加給藥劑量。同時，對于大部分需要根據腎功能來調整的抗生素，要求GFR或內生肌酐清除率（CCr）某一范圍內進行相應調整。因此，可以按照殘余腎功能和CRRT的CCr之和來進行劑量調整。另外，可根據現有的有關藥物CRRT時劑量研究結果來調整。研究結果是基于不同疾病狀態、特點、藥物特性及CRRT本身綜合得出，影響因素眾多，不可能為各種抗生素在CRRT時的使用制定統一指導劑量，因此每位患者需結合自身特點制定個體化的治療方案。

2.3優化給藥方案隨細菌耐藥性增加，藥物的最低抑菌濃度（MIC）水平不斷提高，所以時間依賴性抗感染藥物應增加給藥劑量、縮短給藥間隔或延長輸注時間來保證每天藥物濃度超過最低抑菌濃度時間（T ＞MIC）高于40％～60％，而濃度依賴性藥物則應增加單次給藥劑量，使得藥物有較高的峰濃度。通過監測血藥濃度，最好是組織濃度，指導藥物劑量調整，是最為合理的給藥方案。另外，臨床上通常僅能監測血藥濃度，但目前可常規監測藥物濃度的藥物種類不多，更鮮有組織濃度的監測。因此，CRRT時如何合理調整抗感染藥物的劑量仍需進一步探討。

3　CRRT期間常用抗生素參考劑量

常用藥物藥動學參數及CRRT時藥物劑量調整見表1。

表1　常用藥物藥動學參數及CRRT時藥物劑量調整

4　展望

在CRRT時，推薦的抗感染藥物濃度與其MIC范圍上限相關。在達到最小毒性的同時保持必要的血藥濃度是合理用藥的目標，不但有利于發揮更好的抗菌作用，也有利于避免副作用。因此，最合理的給藥方案應建立在藥物濃度的監測基礎上。若無法監測藥物濃度，也可依據現有臨床資料的推薦劑量來給藥，此時藥物劑量的調整應根據藥物本身的藥代學和藥效學特性，并結合患者的器官功能狀態、疾病及CRRT的影響因素等多方面因素來綜合判斷。未來，仍需進一步探索更為詳細、合理、個體化的抗生素調整方案，治療藥物監測也許可以減少CRRT時抗生素劑量調整的諸多不確定性。

略，讀者需要可向編輯部索取）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.001

R631

C

1671-0800（2016）08-0981-04

2016-08-10

（本文編輯：孫海兒）

310014杭州，浙江省人民醫院

孫仁華，主任醫師，教授，浙江省醫學會重癥醫學分會主任委員，浙江省ICU質控中心副主任，中華醫學會重癥醫學分會委員。Email：jqin168@hotmail.com