口服抗凝藥在心房顫動患者預防腦卒中的效益風險評估*

張嘉成　黃麗紅　蔣志偉　郭　翔　王武保　陳　峰　于　浩△

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口服抗凝藥在心房顫動患者預防腦卒中的效益風險評估*

張嘉成1黃麗紅1蔣志偉2郭翔2王武保2陳峰1于浩1△

【提要】目的評價口服抗凝藥的效益風險情況，為房顫患者抗凝治療的選擇提供依據。方法根據三項大型Ⅲ期臨床試驗數據，構建口服抗凝藥的效益風險樹狀圖，在精確權重信息未知與已知兩種情況下，分別構建SMAA模型，觀察新型口服抗凝藥效益風險情況。結果相比華法林治療，新型口服抗凝藥治療降低了多數臨床事件的發生；效益風險評估結果顯示，在兩種不同權重信息的情況下，達比加群酯150mg BID均顯示成為最佳藥物的概率最大，可接受度分別為0.43與0.48，置信度分別為0.44與0.49；其次為阿哌沙班與利伐沙班。結論在兩種不同權重信息情況下，達比加群酯150mg BID的效益風險最好，其次為阿哌沙班、利伐沙班，華法林效益風險最低。

心房顫動腦卒中預防口服抗凝藥效益風險評估

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常。中國13省對房顫的流行病學調查表明，一般人群房顫的總患病率約為0.77%，年齡≥60歲人群患病率約為2%，且發病率與患病率有逐年上升的趨勢[1]。房顫是腦卒中的主要危險因素之一，房顫患者腦卒中的患病率達12～20%[2]。華法林(Warfarin)是維生素K拮抗劑，最早用于房顫患者腦卒中的預防，效果良好。在中國，房顫患者接受抗凝治療的比率僅為2.7%左右[3]。鑒于此，近年來多種新型口服抗凝藥物已經上市來預防房顫患者腦卒中的發生，如阿哌沙班(Apixaban)、利伐沙班(Rivaroxaban)、達比加群酯(Dabigatran)等。

國際上一些大型臨床試驗已證實新型口服抗凝藥的有效性與安全性，如RE-LY試驗[4]、ROKET-AF[5]試驗、AVERROES試驗[6]以及ARISTOTLE試驗[7]等，亦有多篇meta分析比較新型抗凝藥的有效性與安全性，但未發現顯著差別。比如，療效方面，阿哌沙班(5mg BID)與達比加群酯預防缺血性腦卒中的效果優于利伐沙班(20mg QD)[8]；安全性方面，新型口服抗凝藥顱內出血發生率均低于華法林[9]；達比加群酯150(150mg BID，以下稱達比加群酯150)大出血發生率較達比加群酯110(110mg BID，以下稱達比加群酯110)與阿哌沙班略低[10]。

雖然很多研究都證實了抗凝藥物的有效性與安全性，但目前尚缺少綜合評估抗凝藥物效益風險狀況的研究，何種抗凝藥效益風險最佳也未知。因此，本研究采用SMAA模型評估華法林、阿哌沙班、利伐沙班及達比加群酯預防房顫患者腦卒中發生的效益風險情況，為房顫患者抗凝治療的選擇提供依據。

材料與方法

1.SMAA模型簡介

SMAA(stochastic multicriteria acceptability analysis)是多屬性決策的一種，可以在不知道精確的屬性信息和權重信息的情況下幫助決策者找出最好的方案。SMAA模擬隨機權重與屬性值，通過逆權重空間分析，判斷出最優的方案。

ν(x,w)=w1×ν1(x1)+…+wn×νn(xn)

(1)

與傳統多屬性決策不同，SMAA將權重w看作隨機變量，其聯合概率密度函數為fW(w)；屬性值ξ=(x1,…,xm)，其聯合概率密度函數為fΞ(ξ)，對于給定的w與ξ，方案i的排名為(公式(2))：

(2)

(3)

其中，Ω為整體權重空間(公式(4))：

(4)

(5)

在所有能使方案i成為最優方案(r=1)的權重中，最能代表支持方案i成為最優方案的權重向量叫做中心權向量(公式(6))：

(6)

當選取中心權向量作為權重時，方案i成為最優方案的概率稱為置信度(公式7)：

(7)

2.SMAA模型構建過程

對于本研究SMAA模型，構建過程如下：

(1)確定評價方案：本研究評估華法林、阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯110與達比加群酯150五種方案哪種預防房顫患者腦卒中發生效益風險最佳。

(2)確定評價準則：根據Christine等人[11]與Jason等人[12]提出的口服抗凝藥的效益風險評價準則，確定初始效益風險評價準則為缺血性腦卒中、全身性栓塞、全因死亡、大出血、微小出血五項指標。由于利伐沙班、阿哌沙班臨床試驗數據中缺乏微小出血數據，故該指標舍棄。最終納入的效益風險評價準則為缺血性腦卒中、全身栓塞、全因死亡與大出血，見圖1。

圖1　口服抗凝藥效益風險樹

(3)確定數據來源：各指標發生情況數據來源于阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯上市的Ⅲ期臨床試驗，分別為ARISTOTLE試驗[7]、ROKET-AF試驗[5]、RE-LY試驗[4]，對照藥物均為華法林。提取這三項試驗的數據，并將數據以華法林的樣本量為權重進行標準化，標化結果見表1。事件發生率r/n可認為服從二項分布。假設m*n個事件概率相互獨立，則發生率r/n～Beta(a,b)。采用Bayesian方法，假定先驗分布為Beta(1,1)，那么各事件發生的Beta分布參數a和b分別為r+1與n-r+1。各指標的參數設定見表2。

表1　標化后各臨床事件年發病情況

*：各事件年發生情況以各項研究華法林的樣本量為權重進行標化。

表2　口服抗凝藥臨床事件發生情況總體分布參數設定

(4)確定指標重要性：在實際藥物決策中，通常不易獲得指標的精確權重，或者一些權重信息存在缺失。而指標的相對重要性相對較易得到。為考慮結果的穩定性，本研究從兩種情形討論抗凝藥的效益風險狀況：

情形1：指標的相對重要性已知，精確權重未知。指標的重要性排序見表3，指標越重要，權重越大，在表格中越靠近上部，即全因死亡權重最大，全身性栓塞權重最小。

情形2：指標的精確權重已知。各指標權重通過健康效用值來計算。效用值來源于美國醫療費用調查中的歐洲健康質量量表(EQ-5D)測量值。由于不同研究對指標發生定義的標準不同，人群在評估指標效用值時存在一定差異[11]。考慮健康效用值存在較大變異，假設負健康效用值在μ±3σ中均勻分布。指標權重分布情況見表3。

表3　指標權重分布參數設定

(5)計算效益風險值：效益風險計算方法為：

其中，x0,w0為重要性最強指標的效用值與標化權重，xi,wi是其他指標的效用值與標化權重。本研究中總效益風險BR值為：

本研究采用JSMAA V1.0.3軟件計算SMAA模型效益風險值[16]。

結　　果

三項臨床試驗標化結果顯示(表1)，在全因死亡、缺血性腦卒中、大出血、全身栓塞四項指標中，效果最好的藥物分別為達比加群酯150(年發生率3.13%)、達比加群酯150(年發生率1.03%)、阿哌沙班(年發生率2.29%)、利伐沙班(年發生率0.03%)，效果最差的藥物分別為華法林(年發生率3.59%)、達比加群酯110(年發生率1.53%)、利伐沙班(年發生率3.51%)、華法林(年發生率0.15%)。新型口服抗凝藥治療的臨床事件的發生率普遍低于華法林，有效性與安全性較華法林好。

在指標相對權重已知而精確權重未知的情況下(情形1)，SMAA分析結果顯示，華法林、阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯110、達比加群酯150排名第1的可接受度分別為0.00、0.27、0.28、0.02與0.43，即達比加群酯150成為最優藥物的可能性最大；阿哌沙班與利伐沙班可接受度結果相近，較達比加群酯150略低(表4)。而效益風險排名在前2名以內的可接受度依次為0.00、0.60、0.60、0.08與0.72，即達比加群酯150至少成為次優方案的概率最大，其次為阿哌沙班與利伐沙班。達比加群酯150成為最優方案時，其中心權向量為0.52、0.28、0.06與0.14，置信度為0.44(表5)。情形1可接受度與中心權向量的圖形表現形式分別見圖2、圖3。

表4　情形1可接受度指數

表5　情形1置信度與中心權向量

圖2　情形1可接受指數

圖3　情形1中心權向量

在指標的精確權重情況已知的情況下(情形2)，達比加群酯150成為最優方案與至少次優的可接受度最高，分別為0.48與0.77；其次為利伐沙班，可接受度為0.34與0.7，再次為阿哌沙班，為0.17與0.48；華法林最差(表6)。而使各方案成為最優方案的中心權向量較相似，約為0.43、0.35、0.10與0.12(表7)。情形2可接受度、中心權向量圖形表現形式分別見圖4、圖5。情形2與情形1效益風險評估結果相似，均顯示達比加群酯150成為最優方案與次優方案的可能性最高，其次為阿哌沙班與利伐沙班，華法林最低。

表6　情形2可接受度指數

表7　情形2置信度與中心權向量

圖4　情形2可接受度指數

圖5　情形2中心權向量

討　　論

近半個世紀以來，華法林一直是心房顫動患者抗凝治療的首選藥物。然而，華法林因諸多缺點，在臨床應用中受到限制。近年來陸續上市的新型口服抗凝劑為房顫患者的抗凝治療提供了更多選擇，有效性與安全性相對于華法林治療較好，具有良好的應用前景。但在諸多新型口服抗凝藥中何者效益風險最佳，尚不明確。

關于藥物的效益風險評估是近年來研究的熱點內容，本文是國內第一篇報道對新型口服抗凝藥在房顫患者中應用進行的效益風險評估。本研究根據三個Ⅲ期臨床試驗的數據，采用SMAA方法對其進行效益風險評價。在兩種不同的指標權重信息下，評估結果均顯示，達比加群酯150mg BID預防腦卒中的效益風險最優的可能性最大，其次為利伐沙班、阿哌沙班，華法林效益風險最優的可能性最小，這與Jason等人用MCDA模型分析的結果基本一致[12]。

與MCDA方法相比，SMAA方法有兩大優勢：一是將指標測量值的抽樣誤差考慮在內，MCDA根據唯一的指標測量值計算其效益風險，而SMAA方法通過指標的分布特征先進行隨機抽樣，繼而計算其效益風險。本研究假定各指標事件發生情況服從Beta分布，從Beta分布中隨機抽樣，計算指標事件的發生率；二是在不知道指標的精確權重情況下，通過逆空間權重矩陣計算藥物間的效益風險關系。與獲取精準權重信息相比，獲得排名型的權重信息則簡單很多。如果決策者能夠在僅僅知道各個指標的排名權重信息的情況下做出正確的決策,那么將會節約大量的成本。本研究從兩種情形討論新型抗凝藥的效益風險情況，以期獲得較穩健結果：指標的相對權重大小已知；精確權重未知指標的精確權重已知。此兩種情形結論相似，均顯示，達比加群酯150mg BID成為最佳治療方案的可能性最大，效益風險最佳。

本研究的局限性在于數據僅來自于ARISTOTLE試驗、ROKET-AF試驗與RE-LY試驗，雖然三個試驗樣本量較大，但納入的數據比較單一，這對于效益風險分析而言是不足的。因此，在后續研究中，可以通過meta分析綜合多個試驗數據，進行效益風險評價，以期獲得更準確、穩健的結論。

[1]Zhou ZQ,Hu DY.An epidemicological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China.J Epidemiol,2008,18(5):209-216.

[2]Yip PK,JengJs,LeeTK,et al.Subtypes of ischemic stroke.A hospitalbased stroke registry in Taiwan(SCAN-IV).Stroke 1997,28:2507-12.

[3]周自強，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動現狀的流行病學研究.中華內科雜志，2004,43(7):491-494.

[4]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2009;361:1139-51.

[5]Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:883-91.

[6]Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,et al.Apixaban in patients with atrialfibrillation.N Engl J Med 2011;364:806-17.

[7]Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:981-92.

[8]Schneeweiss S,Gagne JJ,Patrick AR,et al.Comparative efficacy and safety of neworal anticoagulants in patients with atrial fibrillation.Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:480-6.

[9]Miller CS,Grandi SM,Shimony A,et al.Meta-analysis of efficacy and safety of neworal anticoagulants(dabigatran,rivaroxaban,apixaban)versus warfarin in patients with atrial fibrillation.Am J Cardiol 2012;110:453-60.

[10]Lip GY,Larsen TB,Skjoth F,et al.Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs forefficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.

[11]Christine EH,Hendrika A,Shahrul MI,et al.Benefit-risk assessment in a post-market setting:a case study integrating real-life experience into benefit-risk methodology.Pharmacoepidemiology And Drug Safety,2014,23:974-983.

[12]Jason CH,Hsieh CY,YeaHuei KY,et al.Net clinical benefit of oral anticoagulants:a multiple criteria decision analysis.PLOS ONE,2015,DOI:10.1371/journal.pone.0124806.

[13]Gage BF,Cardinalli AB,Owens DK.The effect of stroke and stroke prophy7laxis with aspirin orwarfarin on quality of life.Archives ofinternal medicine,1996,156(1 6):1829.

[14]Pink J,Lane S,Pirmohamed M,et al.Dabigatran etexilate versus warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context:quantitativebenefit-harm and economic analyses.BMJ 2011;343:d6333.

[15]Sullivan PW,Arant TW,Ellis SL,et al.The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US.Pharmacoeconomics,2006,24(10):102l-1033.

[16]JSMAA Software.http://www.smaa.fi/.

(責任編輯：郭海強)

默沙東-南京醫科大學聯合科研基金項目

于浩，E-mail：njyuhao@vip.sina.com

1.南京醫科大學生物統計學系(210029)

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