Logratio變換與偏最小二乘法在多目標(biāo)混料均勻設(shè)計藥物處方配比優(yōu)化中的應(yīng)用*

王　祥　馮瑞梅,2　魏　珍　王華芳　范　瑾　武　鵬　張　潔　仇麗霞△

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Logratio變換與偏最小二乘法在多目標(biāo)混料均勻設(shè)計藥物處方配比優(yōu)化中的應(yīng)用*

王祥1馮瑞梅1,2魏珍1王華芳1范瑾1武鵬1張潔1仇麗霞1△

【提要】目的研究logratio變換與偏最小二乘法在多目標(biāo)混料均勻設(shè)計藥物處方配比優(yōu)化中的應(yīng)用。方法對混料數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)ogratio變換之后，用偏最小二乘法進(jìn)行建模，再用小生境遺傳算法進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)。結(jié)果小生境遺傳算法所得相對最優(yōu)方案：保濕劑、含濕量、膠黏劑、賦型劑、溫度和時間分別為36.61%、5.14%、52.51%、5.74%、69℃和8h，與原文獻(xiàn)結(jié)果相比，評價指標(biāo)為初粘力15.50cm、持粘力14.52s、載藥量6.49mg、剝離度45.58s，分別增加了1.84cm、3.38s、1.25mg、6.48s。結(jié)論將logratio變換和偏最小二乘法結(jié)合應(yīng)用于混料均勻設(shè)計所得試驗數(shù)據(jù)的模型構(gòu)建中，并采用多目標(biāo)遺傳算法獲得最佳配比和最佳工藝條件，理論是可行且合理的。

混料均勻設(shè)計logratio變換偏最小二乘法小生境遺傳算法

均勻設(shè)計是由方開泰教授和王元教授于1978年共同提出的一種試驗設(shè)計方案，與正交設(shè)計相比，去掉了整齊可比的要求，減少了試驗次數(shù)，同時其試驗效果較好，因而得到了廣泛應(yīng)用[1]。在均勻設(shè)計理論的基礎(chǔ)上產(chǎn)生了混料均勻試驗設(shè)計，是一種處方配比優(yōu)化的試驗方法，每個因素在試驗中的貢獻(xiàn)表示成其在處方中所占的配比，所有的因素總和為1，稱為定和約束。在建模方面，定和約束造成數(shù)據(jù)存在共線性，此時建模效果并不理想，可能導(dǎo)致參數(shù)估計精度降低，錯誤剔除有用的自變量等不能忽略的危害[2]；在優(yōu)化方面，采用小生境遺傳算法，可得到一個Pareto非劣解集，在應(yīng)用中，可以結(jié)合實(shí)際問題在Pareto非劣解集中選擇適合于問題的解[3]，但由于定和約束的存在，導(dǎo)致其在軟件上難以實(shí)現(xiàn)。

針對定和約束所造成的難題，本文對混料數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)ogratio變換，變換后的數(shù)據(jù)除了消除定和約束外，不改變原來的數(shù)據(jù)規(guī)律。但在建模時，消除定和約束之后的混料數(shù)據(jù)仍可能存在多重共線性，這時可選用偏最小二乘法進(jìn)行建模[4]，該方法是在普通多元回歸的基礎(chǔ)上加入主成分分析、典型相關(guān)分析的思想，很好地解決了自變量間、因變量間的多重共線性，所建模型更加穩(wěn)健。故本文將logratio變換和偏最小二乘法相結(jié)合應(yīng)用于多目標(biāo)混料均勻設(shè)計藥物處方的建模，并采用小生境遺傳算法進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)。

資料與方法

1.資料

引用文獻(xiàn)[5]中的“清腦貼”試驗數(shù)據(jù)，其考慮了攪拌溫度(z1)和攪拌時間(z2)兩個工藝因素，4個基質(zhì)成分為保濕劑(x1)、含濕量(x2)、膠黏劑(x3)和賦型劑(x4),其中含濕量指配方中水的比例,其他三種為輔料。基質(zhì)載藥量大小及貼劑的粘貼牢固程度，直接決定藥物治療效果及貼劑作用時間的長短。原文采用初粘力(y1)、持粘力(y2)、載藥量(y3)、剝離度(y4)作為評價指標(biāo)，其值越大說明該貼劑質(zhì)量越好。原文選擇U11(115)等水平均勻表作為試驗用表，其試驗結(jié)果見表1。

表1　混料均勻設(shè)計試驗結(jié)果

2.方法

本文選用可加性logratio變換對混料數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，變換后的數(shù)據(jù)可消除定和約束帶來的多重共線性和采用小生境遺傳算法進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)時軟件實(shí)現(xiàn)困難的問題，但考慮到數(shù)據(jù)的多重共線性在消除定和約束后仍可能存在，所以在建模時采用偏最小二乘法進(jìn)行建模，繼而再用小生境遺傳算法進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)，結(jié)合評價指標(biāo)和實(shí)際問題在Pareto非劣解集中選取滿足自己要求的解，再進(jìn)行l(wèi)ogratio反變換，就可以得到藥物處方配比。

(1)可加性logratio變換[6]

混料數(shù)據(jù)符合歐幾里德矩陣類型，在實(shí)際應(yīng)用中歐幾里德矩陣通過真實(shí)值反映絕對量變化，也可通過logratio變換來反映相對變化量，logratio變換后的數(shù)據(jù)，除了消除定和約束外不改變原來的數(shù)據(jù)規(guī)律。

其中xj為變換前的第j個組分，x0為d個組分中的某個組分，vj表示變換后的第j個組分；反變換，反之，見下式：

(2)偏最小二乘法建模

偏最小二乘法集多元線性回歸分析、主成分分析和典型相關(guān)分析的基本功能為一體：在主成分回歸的基礎(chǔ)上,尋求原始自變量x1,x2,…,xp的線性函數(shù)的同時，考慮到其與應(yīng)變量的相關(guān)性，選擇既與應(yīng)變量相關(guān)性強(qiáng)又可方便算得的x1,x2,…,xp的線性函數(shù)，作為新的自變量與應(yīng)變量作回歸，但它只選取與應(yīng)變量有關(guān)的變量，此時所建模型更加穩(wěn)健。

1)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化

2)確定提取成分個數(shù)[7-8]

本文用交叉有效性來確定提取主成分個數(shù)，及交叉驗證法。其主要原則有兩個：① 要求殘差平方和PRESS(h)最小。②根據(jù)成分累計貢獻(xiàn)率的大小來確定,一般只需提取的成分解釋了大部分自變量和因變量的變異信息即可,取80%。

3)提取成分

經(jīng)推導(dǎo)整理：

4)建立最終的回歸方程

方程達(dá)到預(yù)設(shè)的要求對X0提取了m個成分,則實(shí)施yk(k=1,2,…,q)對t1,t2,…,tm的回歸，最后轉(zhuǎn)化為yk關(guān)于原變量x1,x2,…,xp的回歸方程。

(3)多目標(biāo)優(yōu)化

傳統(tǒng)的多目標(biāo)優(yōu)化方法是將多目標(biāo)問題轉(zhuǎn)化為一個或一系列的單目標(biāo)優(yōu)化問題來完成通過這種方法得到的最優(yōu)解，很難實(shí)現(xiàn)所有目標(biāo)都相對最優(yōu)，而本文采用的小生境遺傳算法，可得到一個Pareto非劣解集，根據(jù)自己的實(shí)際要求，可在解集中選取各目標(biāo)都相對最優(yōu)的解。

多目標(biāo)優(yōu)化問題中最佳條件的獲得采用課題組編寫的Matlab(2009a)外掛工具箱SGALAB完成[3]，多目標(biāo)遺傳算法工具箱參數(shù)設(shè)置：初始種群(population)為50，最大進(jìn)化代數(shù)(max generation)為100，單點(diǎn)交叉變異(probability of crossover)為0.80，變異概率(probability of mutation)為0.05，隨機(jī)搜索30次。

(4)統(tǒng)計軟件

本文采用SAS9.3對原文數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)ogratio變換及反變換和偏最小二乘法建模。

結(jié)　　果

1.原數(shù)據(jù)中四種基質(zhì)成分(x1、x2、x3、x4)為混料數(shù)據(jù)，m1、m2、m3、m4為經(jīng)logratio變換后的結(jié)果，見表2。

表2　對試驗方案中基質(zhì)成分的logratio變換結(jié)果

2.建模結(jié)果

交叉驗證分析圖(圖1)結(jié)果：上半部分顯示的是主成分?jǐn)?shù)在0～8之間時統(tǒng)計量PRESS變化趨勢，下半部分顯示的是各主成分?jǐn)?shù)對自變量和因變量解釋的變異程度。由圖1知選擇主成分?jǐn)?shù)3是較為合理的，擬合的各子目標(biāo)方程為：

圖1　偏最小二乘法的交叉驗證分析

3.小生境遺傳算法尋優(yōu)結(jié)果

優(yōu)化條件：自變量范圍分別為m1(0.441,2.278)，m2(-0.186,2.244)，m3(-1.097,2.233)，工藝因素范圍溫度z1(50,100)，時間z2(2,12)；應(yīng)變量初粘力y1、持粘力y2、載藥量y3、剝離度y4均是越大越好。按照設(shè)置好的參數(shù)運(yùn)行matlab工具箱，本文只選取了其中較好的8個結(jié)果，同時給出了其反變換的結(jié)果，見表3。

4.優(yōu)化效果比較(表4)

原研究是通過構(gòu)造多目標(biāo)決策模型，采用因子分析法給每個目標(biāo)都賦以權(quán)重，轉(zhuǎn)化為單目標(biāo)問題，采用序列線性規(guī)劃法求解，獲得的初粘力、持粘力、載藥量和剝離度分別為13.66cm、11.14s、5.24mg、39.10s；用小生境遺傳算法所得8個相對最優(yōu)方案集中，選取7號方案，與原方案相比，溫度增加了19℃，時間縮短4個小時，節(jié)省了時間，所獲得評價指標(biāo)初粘力、持粘力、載藥量、剝離度分別增加了1.84cm、3.38s、1.25mg、6.48s，載藥量作為一個重要的評價指標(biāo)，與原方案相比提高了23.9%。

表3　小生境遺傳算法尋優(yōu)及l(fā)ogratio反變換結(jié)果

表4　優(yōu)化結(jié)果比較

討　　論

對混料數(shù)據(jù)的logratio變換后建立一般的多項式不用考慮約束，在理論上已有研究證明對于滿足特定分布的混料數(shù)據(jù)logratio變換是可行且合理的，故將其應(yīng)用到混料數(shù)據(jù)的分析中，可以消除約束，進(jìn)而解決約束造成的對建模和多目標(biāo)優(yōu)化時軟件應(yīng)用的限制。消除約束后并未從根本上改變數(shù)據(jù)間的相關(guān)性，而偏最小二乘法在普通多元回歸的基礎(chǔ)上加入主成分分析、典型相關(guān)分析的思想，很好地解決了自變量間、因變量間的多重共線性，所建模型更加穩(wěn)健。在消除約束建模后可直接采用遺傳算法工具箱進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)，且遺傳算法優(yōu)化效果較好，不僅可給出較好的最優(yōu)解，同時提供了豐富的pareto非劣解，可供研究者靈活選擇，擴(kuò)大遺傳算法的應(yīng)用范圍。所以此建模優(yōu)化過程理論可行且合理，而且相關(guān)程序及軟件可以保證，較好解決了含有混料約束多目標(biāo)優(yōu)化問題，可推廣到類似問題的應(yīng)用中。

本研究的不足之處：其一,本文僅對混料多目標(biāo)優(yōu)化問題進(jìn)行了探索性研究，沒有回代驗證的證實(shí)性研究；其二，對于logratio數(shù)據(jù)變換尤其是存在0的成分?jǐn)?shù)據(jù)不能直接進(jìn)行。故在下一步研究中需要尋找混料問題優(yōu)化時可進(jìn)行回代驗證的合作者，擴(kuò)大該優(yōu)化過程的應(yīng)用，同時尋找可以完成有約束的多目標(biāo)遺傳算法程序編程的合作者，完善matlab遺傳算法工具箱。

[1]張雪雷,周建淞,李雪原.遺傳算法在混料均勻設(shè)計中的應(yīng)用.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2015,32(4):562-564.

[2]Nouna Kettaneh-Wold.Analysis of mixture data with partial least squares.Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems,1992,14(1-3):57-69.

[3]仇麗霞.基于遺傳算法的最優(yōu)決策值選擇及醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用研究.太原：山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,2007.

[4]楊梅,肖靜,蔡輝.多元分析中的多重共線性及其處理方法.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2012,29(4):620-623.

[5]謝國梁.基于混料回歸設(shè)計方法預(yù)測空白基質(zhì)的含量配比.黑龍江大學(xué)碩士論文.黑龍江:黑龍江大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)系，2009.

[6]張堯庭.成分?jǐn)?shù)據(jù)統(tǒng)計分析引論.科學(xué)出版社,2000:115-119.

[7]王園園,陳景武.偏最小二乘回歸及SAS編程的醫(yī)學(xué)應(yīng)用.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2008,21(6):730-733.

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(責(zé)任編輯：鄧妍)

The Application of Logratio Transform and Partial Least Squares in the Multi-objective Mixture Uniform Design of Drug Prescription Ratio Optimization

Wang Xiang,Feng Ruimei,Wei Zhen,et al

(Shanxi Medical University(030001),Taiyuan)

ObjectiveTo research the application of logratio transform and partial least squares in the multi-objective mixture uniform design of drug prescription ratio optimization.MethodsAfter the logratio transformation of mixture data,using partial least squares modeling,then using niched genetic algorithm to optimize the multi-objective.ResultsThe relative optimal solution were obtained by using niched pareto genetic algorithm：moisturizing factor,moisture content,adhesive,excipient,temperature and time were 36.61%,5.14%,52.51%,5.14%,69℃ and 8h,comparing the results with the original literature,the evaluation index were 15.50cm initial adhesion,14.52s durable adhesion,6.49mg drug loading and 45.58s stripped degree,respectively increased by 1.84cm,3.38s,1.25mg,and 6.48s.ConclusionUsing the combination of logratio transform and partial least squares on experimental data model building of mixing uniform design,and using multi-objective genetic algorithm to obtain the optimum ratio and optimum craft condition,it was feasible and reasonable.

Mixture uniform design;Logratio transformation;Partial least squares;Niched pareto genetic algorithm

山西省自然科學(xué)基金項目(2013011059)

仇麗霞，E-mail:qlx_1126@163.com

1.山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室(030001)

2.北京協(xié)和醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院