時間轉換Markov模型在阿爾茨海默病進程研究中的應用*

山西醫科大學衛生統計教研室(030001)

馬彩云　孔盼盼　許曉萌　楊　蓓　余紅梅△

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時間轉換Markov模型在阿爾茨海默病進程研究中的應用*

山西醫科大學衛生統計教研室(030001)

馬彩云孔盼盼許曉萌楊蓓余紅梅△

【提要】目的建立輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)向阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)狀態轉歸的時間轉換Markov模型，探討MCI狀態向AD狀態轉歸的影響因素并進行轉歸預測，同時對模型進行評價。方法截止到2012年對太原市518名社區老年人共進行5次隨訪調查，將MCI到AD的過程分為MCI(狀態1)，中重度認知損害狀態(狀態2)和AD(狀態3)3個狀態。對隨訪數據擬合3狀態的時間轉換Markov模型，評價模型擬合情況并分析AD進程不同階段的影響因素，依據擬合的時間轉換Markov模型計算轉移強度矩陣，并預測3年轉移概率。結果通過假設檢驗，數據不滿足時齊性(P<0.01)，但是滿足馬氏性(P=0.468)，可對數據采用時間轉換Markov模型進行擬合，模型擬合優度較好(P>0.05)。采用時間轉換Markov模型，經多因素篩選，發現性別、年齡、教育水平、工作類型、吸煙和高血壓對狀態1到狀態2的轉移有統計學意義，年齡、教育水平、工作類型、糖尿病和高血壓對狀態1到狀態3的轉移有統計學意義，年齡、教育水平、吸煙、糖尿病和高血壓對狀態2到狀態3的轉移有統計學意義。結論在AD發展進程的不同階段，主要影響因素不同。與齊次Markov模型相比，時間轉換Markov模型能更全面地分析相關的影響因素與探討疾病進程的變化規律。

時間轉換Markov模型輕度認知損害阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是原因尚未明確的一組原發性變性腦病，呈慢性進行性發展，目前尚無有效治愈方法，嚴重威脅人群健康。國際阿爾茨海默病協會在2010年世界阿爾茨海默病報告(World Alzheimer Report 2010)中表明采取有效的干預措施，能夠極大地減輕AD患者的數量，故研究可能影響老年人認知功能的因素，以采取相應措施預防AD、減緩AD發展，顯得尤為必要。

大多數研究人員在應用Markov模型時都假定研究模型為齊次過程或對模型的時齊性不予考慮，認為各狀態間的轉移強度不隨時間的改變而改變，而國外許多研究阿爾茨海默病的文獻表明AD各狀態間的轉移強度會受時間的影響，即不為時齊性。對于不滿足時齊性的數據，如果誤采用齊次Markov模型對資料進行研究，可能影響結果的真實性，本研究采用時間轉換Markov模型[1]探討MCI狀態向AD狀態轉歸的影響因素并進行轉歸預測，為制定AD不同發展階段的預防、控制措施提供理論依據。

資料來源

1.調查對象

截至2012年10月，對在太原市采取整群隨機抽樣選取的3個社區600例MCI患者進行5次隨訪，隨訪分別于每年5月和10月份進行，實際入組518例，失訪10例，已發生中重度認知損害及AD者72例。

2.調查內容

(1)一般社會人口學指標(性別、年齡、婚姻情況、教育水平、工作類型、退休后第二職業、經濟來源、居住條件等)、生活方式(家務情況、業余愛好、體育活動、娛樂活動、喝茶、飲酒、吸煙、飲食控制等)、健康狀況(血壓、BMI指數、視聽狀況、遺傳史、服用藥物情況等)、生化指標(空腹血糖甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)。

(2)認知功能評價采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[2]。MoCA量表識別MCI和輕度AD的靈敏度高于簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表，對發現MCI有較高的使用價值。

3.狀態劃分

在本次調查中，AD進程被劃分為三個狀態：狀態1為MCI狀態，狀態2為中重度認知損害狀態，狀態3為AD狀態。根據王煒[3]和張立秀[4]的研究結果，按MoCA的評分劃分狀態為：20～25分為狀態1，16～19分為狀態2，≤15分為狀態3。MCI進程狀態轉化的狀態結構圖如圖1，其中，q12、q23、q13是各狀態轉換過程中的轉移強度。

圖1　MCI患者進程狀態結構圖

原理與方法

1.時間轉換Markov模型應用前提即滿足Markov檢驗，不滿足時齊性。Markov檢驗即馬氏性檢驗，指變量未來的變化情況只取決于隨機變量現在的變化情況，而與過去的變化情況無關，即“無后效性”。由于本研究建立的為三狀態的模型，在對數據進行Markov假設時可將MCI狀態視為過去，將中重度認知損害視為現在，將AD狀態視為未來。如果通過證明得到在MCI狀態的停留時間對中重度認知損害到AD狀態的轉移無影響，則認為數據滿足Markov性。時齊性檢驗是檢驗Markov模型的轉移強度矩陣是否與時間有關，即轉移強度是否為固定常量，若轉移強度不為固定常量，則不滿足時齊性。

2.建立時間轉換Markov模型將原始的非齊次轉移強度矩陣轉換為基線齊次轉移強度矩陣和原始時間函數的乘積：

Q(u)=Q0dh(u,φ)/du

其中，u表示觀察單位的原始時間標度，h(u)是時間函數，定義為操作時間尺度(operational time scale)，且h(u)≥0以及dh(u)/du≥0，Q0是基線轉移強度矩陣。設t=h(u)，將原始時間標度u經過函數轉換后，在新的時間標度t上，非齊次過程就轉換成齊次過程，在新時間軸{X(t),0≤t}上參數估計方法和齊次Markov過程類似。本研究中將5次隨訪數據相鄰的隨訪時間點劃分為4個時間段，得出的轉移強度矩陣隨時間的增加而呈現增加趨勢，因此對模型擬合指數時間轉換模型，求得t=h(u)=u1.078u，其中u為原始時間，t為新的時間尺度，即操作時間。將原始時間轉換成新的操作時間尺度，使得在新的時間尺度上滿足時齊性假定，得出基線轉移強度和新的時間尺度關于原始時間的時間函數。將原始時間通過時間函數轉換成新的時間尺度(操作時間)，計算各隨訪時點的狀態發生率。

3.時間轉換Markov模型評價采用圖示法和統計分析兩種方法。圖示法為做出時間轉換Markov模型在每次隨訪時3個狀態的理論發生率和實際發生率的比較圖，觀察兩種發生率在各點的接近程度可以初步了解模型的擬合優度。本研究采用Aguirre-Hernandez 和Farewell在2002年提出[5]的Pearson型擬合優度檢驗(Pearson-type goodness-of-fit test)對模型的擬合情況進行評價。該方法通過對樣本的頻數擬合特定的分布，構建檢驗統計量，比較理論頻數和實際頻數的吻合程度。

4.軟件實現采用Epidata建立數據庫，采用SPSS13.0對資料進行描述性分析，利用R軟件中“tdc.msm”軟件包編制相關程序進行時間轉換Markov模型分析，報告風險比和95%置信區間。

結　　果

1.基本情況

518例老年人中，男性156例(30.1%)，女性362例(69.9%)。最終擁有完全數據的432例老年人中，男性137例，女性305例。平均年齡為71.28歲，其中65～70歲190人，71～74歲129人，≥75歲123人。初中及以下文化程度310人，高中或中專文化程度83人，大專及以上文化程度49人。腦力工作者131人，體力工作者311人。退休后有第二職業者44人，無第二職業者398人。

2.時間轉換Markov模型應用前提

(1)Markov性檢驗：檢驗從中重度認知損害到AD狀態的轉移時間與從MCI狀態到中重度的時間長短有無關聯。R軟件中tdc.msm軟件包的運行結果顯示的似然比檢驗統計量為0.526，在自由度為1的條件下，P=0.468，表示差別沒有統計學意義，說明該數據滿足Markov性，即可對該數據進行Markov模型的擬合。

(2)時齊性檢驗：軟件R運行結果顯示似然比檢驗統計量為52，在自由度為3的條件下，P<0.005，說明轉移強度矩陣不為固定常量，轉移強度隨時間的變化而改變，即為非齊次Markov過程。

3.時間轉換Markov模型擬合評價

(1)圖示法：圖2為時間轉換Markov模型在5次隨訪中每次隨訪時3個狀態的實際發生率的比較圖，實線和虛線分別表示在各觀察時點各狀態的實際發生率和理論發生率，可以看出模型的總體擬合情況較好。

圖2　時間轉換Markov模型擬合優度評價圖

(2)檢驗法：由軟件R分析結果可得，時間轉換Markov模型檢驗統計量為89，P值上下限均大于0.05，可認為模型擬合效果較好。

4.時間轉換Markov模型多因素分析

表1顯示，女性、高齡、吸煙、低教育水平、體力勞動和高血壓者更容易從狀態1進展到狀態2，高齡、低教育水平、體力勞動、糖尿病和高血壓者更容易從狀態1進展到狀態3，高齡、低教育水平、吸煙、糖尿病和高血壓者更容易從狀態2進展到狀態3。女性、高齡、吸煙、糖尿病和高血壓是MCI向AD轉歸的危險因素，高教育水平和腦力工作是其保護因素。

表1　時間轉換Markov模型多因素分析結果

注：變量賦值，年齡65～=1,71～=2，75～=3；*檢驗水準α=0.05有統計學意義。

5.轉歸預測

表2為在時間轉換Markov模型的基線轉移強度下3年的轉移概率。比如MCI個體，經過3年后仍為MCI的概率為1.4%，轉為中重度認知損害的概率為67.4%，轉為AD的概率為31.2%。

表2　時間轉換Markov模型3年后轉移概率矩陣

討　　論

對于某些慢性病進程的研究表明,某些慢性病的轉移強度在較長的觀察期內保持恒定是不現實的,即不滿足時齊性，若直接采用齊次的Markov模型研究這類病程，可能會產生錯誤的估計，因此，研究人員在對數據進行建模分析及預測時，需要根據數據的類型或特點選取合適的模型，以確保得到準確的判定及預測信息。

估計非齊次Markov過程有兩種常用方法，一種是上述時間轉換Markov模型，另一種是分段常數強度Markov模型，孔盼盼[6]用此模型分析過AD的影響因素。本研究與孔盼盼研究結果基本一致，在吸煙、性別方面個別狀態轉移時研究結果不一致，可能是由于采用模型不同所致，與分段常數Markov模型相比，時間轉換Markov模型需要估計的參數少，需要較少的觀察轉換，且不需要模型在離散區間內齊次的假定。

高教育水平和腦力工作是AD的保護因素，可能因為教育程度高的老年人和腦力工作者經常用腦，神經元退化減慢，且工作環境一般相對于低教育水平者和體力工作者更安全，能避免一些可能導致AD的因素，從而降低發生AD的風險。但也有研究認為受教育水平本身并不是AD的影響因素，可能是由于童年時不好的社會經濟狀況、居住條件或低健康意識常伴隨低教育程度，造成受教育水平與AD之間的關系[7]；也有研究者認為AD與成年期從事的工作無關[8]。本研究與Helmer的研究對工作的分類不同，Helmer把工作類型分為家庭主婦、農民、家政服務員、藍領工人、工匠/店主、管理人員和其他職業，而本研究將工作類型粗略分為腦力工作和體力工作兩類。

女性、高齡是AD的危險因素，與現有研究結果一致[9-12]。女性的期望壽命高于男性，且女性在停經前雌激素與性激素水平下降，部分女性出現認知能力下降，尤其是短期記憶功能下降[13]，可能導致女性更容易發展成AD。隨著年齡增加，機體隨之衰老，腦組織作為機體的重要組成成分，發生衰老、變性、萎縮，同時機體抵抗力降低，有害物質的致害作用加強，可能導致認知功能的下降速度增加。

吸煙、糖尿病、高血壓也是AD的危險因素，這與大多研究結果一致[14-16]。原因可能是吸煙使血液中的血小板粘度增加，且香煙中的尼古丁和一氧化碳是誘發腦血管疾病發生的重要因素，促進腦血管疾病的發生。糖尿病、高血壓患者可能并發多種血管疾病，導致海馬、大腦皮質等部位的神經元缺血，認知功能下降速率增加。針對以上影響AD的因素，可以確立AD高危人群，對這部分人群采取相應的措施以降低AD的發生率或延緩AD的發展進程。

應用時間轉換Markov模型也存在限制，其所有的轉移強度都按照一種形式建模，時間函數對所有的轉移強度都是固定的。然而，通常發現的隨機過程是轉移強度隨著時間有不同趨勢[17],解決辦法需要進一步研究。由于軟件R中的“tdc.msm”軟件包是目前唯一可用于Markov檢驗的軟件包，此軟件包不允許數據缺失，因而隨訪人群的缺失數據可能會對結果產生偏倚。本研究的調查對象為太原市社區老年人，對于研究結果的外推可能存在一定的局限性。

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(責任編輯：鄧妍)

Time Transformation Intensities Markov Model in Outcome of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer′s Disease

Ma Caiyun,Kong Panpan,Xu Xiaomeng,et al

(Department of Health Statistics,Shanxi Medical University(030001),Taiyuan)

ObjectiveBased on a time transformation Markov model,the aims of this study were to find out related factors which influence the risk of progression on various progressive stages and to make prediction in outcome of mild cognitive impairment(MCI)to Alzheimer′s disease(AD)and evaluate the model at the same time.MethodsOur data came from five waves of cohort study of 518 community elders in Taiyuan by the end of 2012.The progression from MCI to AD were defined as MCI(state 1),moderate to severe cognitive impairment(state 2),and AD(state 3).A three-state time transformation Markov model was evaluated and applied to explore influencing factors at different disease stages.According to the fitted time transformation Markov model,transition intensities and three years transition probabilities among each state were also estimated.ResultsBased on hypothesis testing,the time-homogeneous assumption was not satisfied(P<0.005)and the Markov assumption was satisfied(P=0.468),so time transformation Markov model was applied and the goodness of fit is good(P>0.05).Multivariate analysis showed that gender,age education level,occupation,smoking and hypertention were statistically significant for transition from state 1 to state 2;age,education level,occupation,diabetes and hypertension were statistically significant for transition from state 1 to state 3;age,education level,smoking,diabetes and hypertension were statistically significant for transition from state 2 to state 3.ConclusionThe main influence factors of AD in each stage are different.Compared with homogeneous Markov model,the time transformation Markov model is more all-around in the related factors analysis and variation pattern during disease progressive process.

Time transformation Markov model;Mild cognitive impairment;Alzheimer′s disease

國家自然科學基金資助項目(81373106)

余紅梅,E-mail:yu_hongmei@hotmail.com