替格瑞洛對急性ST段抬高型心肌梗死急診經皮冠狀動脈介入患者血小板聚集率及QT離散度的影響

張明亮　沈玉華　張立敏　李大鵬　殷　實　李　玥　徐金銘　王偉群

(佳木斯市中心醫院心內科，黑龍江　佳木斯　154002)

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替格瑞洛對急性ST段抬高型心肌梗死急診經皮冠狀動脈介入患者血小板聚集率及QT離散度的影響

張明亮沈玉華1張立敏李大鵬殷實李玥2徐金銘2王偉群2

(佳木斯市中心醫院心內科，黑龍江佳木斯154002)

目的探討行急診經皮冠脈介入(PCI)術的急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)患者口服替格瑞洛對血小板聚集率及體表心電圖QT離散度(QTd)的影響及臨床意義。方法明確診斷為STEMI的患者68例隨機分為替格瑞洛組與氯吡格雷組。觀察兩組在急診PCI治療前及治療后血小板聚集率和QTd的變化。結果急診PCI治療前有22例出現室性心律失常，急診PCI后，無室性心律失常出現，QTd在室性心律失常組較非室性心律失常組明顯延長(P<0.05)；氯吡格雷組術后2、24 h血小板聚集率較術前均明顯下降(P<0.05)；替格瑞洛組術后2、24 h血小板聚集率較術前均明顯下降(P<0.01)；與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組術后2、24 h血小板聚集率下降更明顯(P<0.05)；氯吡格雷組QTd術后較術前明顯降低(P<0.05)，替格瑞洛組QTd術后較術前明顯降低(P<0.01)，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組下降更明顯(P<0.05)；住院期間替格瑞洛組與氯吡格雷組出血事件發生率無明顯差異(P>0.05)。結論STEMI患者行急診PCI術前及術后應用替格瑞洛抗血小板治療，可更快、更強地抑制血小板聚集，顯著縮短QTd，減少惡性心律失常的發生率。

急性心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷；QT離散度；血小板聚集率

血小板的激活、聚集、黏附是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)發生的始動因素和發展的關鍵環節。急診經皮冠狀動脈介入(PCI)是治療STEMI的最主要手段，急診冠脈PCI可開通阻塞冠脈血管，及時恢復心肌血流灌注，是目前首選的再灌注治療策略。我國最新版的《STEMI診斷和治療指南》中指出，STEMI患者在急診PCI術前應盡早使用負荷劑量的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑并且需要長期維持，推薦的ADP受體拮抗劑包括：替格瑞洛、氯吡格雷和普拉格雷等〔1〕。2012年美國心臟學協會(AHA)/美國心臟病學會基金會(ACCF)發布的《急性ST段抬高型心肌梗死管理指南》中推薦并列使用抗血小板聚集藥物替格瑞洛和氯吡格雷〔2〕。本研究比較替格瑞洛和氯吡格雷對STEMI行急診PCI患者術前及術后血小板聚集率及QT離散度(QTd)變化的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年2月至2015年3月在佳木斯市中心醫院心內科收治的明確診斷的STEMI患者68例，其中男40例，女28例。隨機分成替格瑞洛組和氯吡格雷組各34例。替格瑞洛組男21例，女13例；平均年齡(57.46±8.62)歲；高血壓28例，糖尿病12例，吸煙15例，高脂血癥27例。氯吡格雷組男19例，女15例；平均年齡(58.3±7.54)歲；高血壓29例，糖尿病11例，吸煙17例，高脂血癥25例。兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙史差異無顯著性(P>0.05)。將同時具備兩條以上診斷為STEMI：①持續性胸痛持續時間≥30 min；②體表心電圖連續2個導聯ST段抬高>0.2 mV并有動態改變；③肌鈣蛋白呈陽性。排除標準：①急慢性感染患者；②嚴重心力衰竭或心源性休克患者；③嚴重的肝、腎功能不全者；④腦卒中病史<6個月；⑤罹患惡性腫瘤及出血性疾病患者；⑥肺栓塞、外周血管栓塞患者。急診PCI的標準：①STEMI發病在12 h之內；②冠狀動脈造影示梗死相關動脈100%閉塞或伴有血栓的次全閉塞病變；③病變近端血管無明顯彎曲，梗死相關血管直徑≥2 mm；④沒有抗凝、抗血小板禁忌。

1.2研究方法替格瑞洛組和氯吡格雷組術前常規給予β受體阻滯劑、他汀類藥物及血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)口服，入院給予拜阿司匹林300 mg口服。替格瑞洛組術前口服給予替格瑞洛(阿斯利康生產)180 mg，其后90 mg，2次/d，氯吡格雷組術前口服給予氯吡格雷(賽諾菲制藥公司生產)600 mg，其后75 mg，1次/d，兩組均口服給予雷貝拉唑20 mg，1次/d。術中血栓負荷較重的病變采用美敦力(美國)生產的Export AP血栓抽吸導管反復進行冠脈內血栓抽吸。充分的血栓抽吸后植入雷帕霉素藥物洗脫支架。

1.3血小板聚集率的測定兩組抽取靜脈血離心后應用濃度為5 μmol/L ADP作為誘導劑，使用SC-2 000血小板聚集測試儀(北京賽科希德科技公司生產)測量治療前及治療后2、24 h的血小板聚集率。

1.4QTd的測定測量兩組PCI治療前和PCI術后24 h的12導聯ECG中所有導聯至少3個心動周期的QT間期，計算平均值，計算QTd(QT最大值-最小值)。

1.5治療期間出血事件評價標準出血并發癥的定義采用出血學術研究聯合會(BARC)統一的出血標準定義〔3〕。

1.6統計學方法采用SPSS19.0統計軟件進行t、χ2檢驗。

2　結　果

2.1室性心律失常組與非室性心律失常組QTd比較室性心律失常組22例，QTd值(78.23±11.85)ms，非室性心律失常組46例，QTd值(63.46±10.61)ms。室性心律失常組與非室性心律失常組QTd差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2急診PCI術前后血小板聚集率變化替格瑞洛組術后2、24 h血小板聚集率較術前均明顯下降(P<0.01)；氯吡格雷組術后2、24 h血小板聚集率較術前均明顯下降(P<0.05)；與氯吡格雷組比較，術后2、24 h替格瑞洛組血小板聚集率下降更明顯(P<0.01，P<0.05)。見表1。

2.3急診PCI術前后QTd變化替格瑞洛組急診PCI術后QTd值較術前明顯縮短(P<0.01)；氯吡格雷組急診PCI術后QTd值較術前明顯縮短(P<0.05)；與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組QTd縮短更明顯(P<0.05)。見表2。

表1　替格瑞洛組與氯吡格雷組24 h血小板聚集率比較

與術前比較：1)P<0.01,2)P<0.05；與替格瑞洛組比較：3)P<0.05，4)P<0.01，下表同

表2　兩組PCI前后QTd比較

2.4出血及不良反應評價兩組治療期間均未發生血小板減少及嚴重的大出血，替格瑞洛組在治療期間3例(8.82%)出血(牙齦出血2例，鼻出血1例)；氯吡格雷組治療期間2例(5.88%)出血(牙齦出血、鼻出血各1例)；兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

3　討　論

冠心病介入治療是一個系統工程。植入體內的金屬支架作為異物會刺激活化血小板在局部黏附、聚集并激活凝血系統形成血栓，引發不良心血管事件，尤其急性冠狀動脈綜合征患者本身處于血液高凝狀態，更易發生血栓事件。為盡量保持急性心肌梗死患者圍術期病情平穩、降低術中及術后并發癥發生率、預防支架內急性或亞急性血栓形成、降低遠期再狹窄率，介入患者均需在術前、術中及術后進行抗血小板治療。血小板抑制和患者轉歸(PLATO)實驗研究替格瑞洛和氯吡格雷的療效差異表明STEMI中替格瑞洛具有比氯吡格雷更加良好的抗血小板療效，替格瑞洛可以明顯降低STEMI患者主要心血管不良事件(MACE)發生率，但并不增加大出血的風險〔4〕。

氯吡格雷是一種前體型藥物，需經過細胞色素P450同工酶的生物轉化后方具有抗血小板活性〔5〕，其起效較緩慢，容易發生藥物間相互作用，且氯吡格雷與血小板ADP受體P2Y12的結合不可逆，容易增加出血風險〔6〕。因此，氯吡格雷具有延時、不同個體治療效果差異大、易發生藥物間相互作用、增加出血風險等缺點。

替格瑞洛為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷不同，其本身即為活性前體，不依賴肝臟CYP450酶途徑代謝，口服吸收后可直接發揮作用，因此其起效更快，療效更穩定。研究顯示口服替格瑞洛后30 min血小板聚集抑制率明顯高于氯吡格雷，給予負荷劑量的替格瑞洛比氯吡格雷起效更快，大約在2 h血小板抑制程度最高〔7〕，表明對STEMI患者行急診PCI手術，替格瑞洛可以在更短的時間內達到充分抑制血小板聚集的目的。

QTd指同步記錄體表12導聯心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值，反映心室肌興奮恢復時間的不一致性〔8〕，QTd同時代表心室肌復極不同步性和電不穩定性，最大的QT值常存在于梗死區或缺血病變區，最小的QT值存在于非梗死區或非缺血區，這種區域性變化不均勻，易產生多發性折返激動〔9〕。研究表明AMI早期溶栓治療成功使缺血心肌血供得到改善后，可以顯著減小QTd〔10〕。QTd對各種惡性室性心律失常和心源性猝死具有非常重要的預測價值〔11〕。臨床研究證明，QTd越長，嚴重心血管不良事件的危險性越大，特別是惡性室性心律失常事件〔12〕。QTd增大主要原因為心肌缺血、缺氧性損傷。被累及冠脈血管越多、心肌缺血及損傷程度越嚴重，其QTd延長越明顯〔13〕。北京阜外心血管病醫院ICU統計資料，大約70%以上的惡性室性心律失常發生在STEMI后24 h內〔14〕。目前已經證實QTd延長與發生致命性心律失常-室性心動過速(VT)和室顫(Vf)明確相關。

心肌血流量是冠脈前向血流量和側支血流量的總和，有研究通過壓力導絲在用球囊完全封堵冠脈前向血流的情況下記錄遠端血管內壓力值，測得正常冠脈側支血流量占總冠脈血流量的24%左右〔15〕。急診PCI使用替格瑞洛抗血小板聚集治療，減少微血栓對微循環阻塞的程度，顯著改善心室肌供血，降低心肌復極離散程度，減少惡性心律失常的發生。因此對于STEMI患者建議急診PCI時使用替格瑞洛抗血小板聚集治療，避免因基因多態性所致氯吡格雷抵抗現象，使梗死區域的心肌能夠得到更充分的血流灌注，最大程度改善由急性心肌缺血所引發的心室肌電生理異常，降低惡性室性心律失常的發生率及心源性猝死的發生風險。同時通過分析STEMI急診PCI治療前后QTd的變化，顯示QTd變化可作為評價STEMI患者PCI療效的指標，也可作為惡性室性心律失常發生率的預測指標。

1中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南〔J〕.中華心血管病雜志,2010;38(8):675-90.

2Jneid H,Anderson JL,Wright RS,etal.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guide line and replacing the 2011 focused update):a report of the American College Association,2012 of Cardiology Task Force on Foundation/American Heartpractice guidelines〔J〕.J Am Coll Cardiol,2012;60(7):645-81.

3Mehran R,Rao SV,Bhatt DL,etal.Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials:a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium〔J〕.Circulation,2011;123(23):2736-47.

4Rosenstein RS,Parra D.Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med,2009;361(24):2385-6.

5Pena A,Collet JP,Hulot JS,etal.Can we override clopidogrel resistance〔J〕.Circulation,2009;119(21):2854-7.

6Wang XD,Zhang DF,Liu XB,etal.Modified clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring in patients carrying ABCB1 variant alleles in patients with clopidogrel resistance〔J〕.Eur J Intern Med,2012;23 (1):48-53.

7Kern MJ."Conversations in cardiology" How do you pick the best antiplatelet drug clopidogrel,prasugrel,ticagrelor for PCI patients〔J〕.Catheter Cardiovasc Interv,2012;79 (2):255-62.

8Taskapan MC,Taskapan H,Ulutas O,etal.Relationships between brain natriuretic peptide,troponin I and QT dispersion in asymptomatic dialysis patients〔J〕.Ren Fail,2007;29(2):221-5.

9Conen D,Buerkle G,Perruchoud AP,etal.Hypertension is an independent risk factor for contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention〔J〕.Int J Cardiol,2006;110(2):237-41.

10鐘偉濟，左京生.HRV及QTd在急性心肌梗死早期溶栓治療中的意義〔J〕.中國現代醫生,2009;47(35):9-14.

11孫全格,李波,鄭強蓀,等.QT離散度及 T 波峰末間期在急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療中的應用價值〔J〕.心臟雜志，2001;13(3):245.

12萬明勇，鄭春華，鄒思紋.急性心肌梗死患者PCI 前后 QT離散度和心率變異性的比較〔J〕.臨床和實驗醫學雜志,2015;14(16):1351-3.

13楊秀春,都軍,崔煒,等.經皮冠狀動脈介入術對冠心病患者的QT離散度心率變異性和心室晚電位的影響〔J〕.臨床心血管病雜志,2003;19(11):650-2.

14劉盛林,蔣麗瑾.冠心病患者冠狀動脈病變對QT間期離散度的影響〔J〕.中華臨床醫藥雜志,2002;3(14):27-8.

15De Bruyne B,Pijls NH,Bartunek J,etal.Fractional flow reserve in patients with prior myocardial infarction〔J〕.Circulation,2001;104(2):157-62.

〔2014-12-19修回〕

(編輯苑云杰)

國家自然科學基金面上項目(No.81272854)；黑龍江省自然科學基金項目(No.D201129)

王偉群(1974-)，男，副教授，醫學博士，碩士生導師，主要從事病理生理學研究。

張明亮(1977-)，男，副主任醫師，醫學碩士，主要從事心血管疾病的介入治療研究。

R542.22

A

1005-9202(2016)15-3667-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.025

1深圳市第十人民醫院心內科2佳木斯大學基礎醫學院