原發性干燥綜合征合并肝損害28例

倪子慧　劉婧茹　許　芳　秦俊杰

(吉林大學中日聯誼醫院南湖院區心內科，吉林　長春　130000)

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原發性干燥綜合征合并肝損害28例

倪子慧劉婧茹許芳1秦俊杰2

(吉林大學中日聯誼醫院南湖院區心內科，吉林長春130000)

原發性干燥綜合征；肝損害；自身免疫性肝病

原發性干燥綜合征(pSS)除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現的多系統損害。Christiansson〔1〕首次提出了pSS與肝臟疾病的關聯性。本文擬總結pSS患者導致肝損害的臨床和實驗室等特點。

1　資料與方法

1.1資料經本院病案室管理系統檢索1995年1月至2012年6月診斷為pSS的住院病例共176例，均符合2002年干燥綜合征國際分類診斷標準。其中男12例，女164例，男女比例1:13.7，年齡21～78歲，平均48.6歲。經篩查除外了既往有病毒性肝炎、藥物性肝炎、膽道梗阻、長期飲酒及合并其他結締組織病的患者，考慮由pSS導致肝損害的患者共28例(15.9%)，均為女性，年齡21～71歲，平均52.8歲。

1.2診斷標準肝損害：①丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>50 U/L；②天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)>40 U/L；③總膽紅素(TBIL)>30 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)>8.6 μmol/L；④堿性磷酸酶(ALP)>112 U/L；⑤γ-谷氨酰轉肽酶(GT)>54 U/L以上5項中至少2項異常，并除外藥物、感染、溶血、肌炎或肝膽腫瘤等因素。原發性膽汁性肝硬化(PBC)的診斷參照2009年美國肝病學會(AASLD)PBC診斷指導建議。自身免疫性肝炎(AIH)的診斷參照2010年美國肝臟病研究協會推薦的最新的AIH診療指南。

1.3觀察項目性別、年齡、臨床癥狀、實驗室檢查包括肝功能指標、抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征(SS)A抗體、抗SSB抗體、免疫球蛋白、抗線粒體抗體M2亞型等及病理改變。

2　結　果

2.1臨床表現28例患者中首發癥狀為口干21例，腹脹3例，乏力、皮疹、關節痛、猖獗性齲齒各1例。病程2個月至8年。其中合并PBC 7例(25%)，AIH 4例(14.3%)，PBC-AIH重疊綜合征1例(3.6%)。發展為肝硬化患者8例(28.6%)，且出現肝硬化失代償期表現，其中4例PBC，合并AIH、PBC-AIH重疊綜合征各1例。

2.2pSS肝損害患者的肝功能結果見表1。

2.3pSS肝損害患者的免疫學檢查結果見表2。

2.4肝臟穿刺活組織檢查4例接受肝組織活檢，2例合并AIH，病理均為中度界面炎，間質內大量淋巴細胞、漿細胞浸潤。1例pSS肝損害病理可見部分肝細胞水樣變性，偶見脂肪變性，局部肝細胞內膽汁淤積，輕度點灶狀壞死，匯管區擴張及纖維化，輕度界面炎，間質內中度淋巴細胞及少許泡沫細胞浸潤，未見膽管破壞，符合輕度慢性肝炎改變。1例合并PBC-AIH重疊綜合征病理為肝細胞水樣變性及氣球樣變性，中度點灶狀壞死及多處橋接壞死，界板處肝細胞形成菊形團樣結構，匯管區擴張、纖維化及假小葉形成，重度界面炎，大量小膽管增生，局部可見肉芽腫形成，膽管破壞后增生不明顯，間質內大量淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞及少許嗜酸性粒細胞浸潤，考慮為原發性膽汁性肝硬化Ⅲ期，PBC-AIH重疊綜合征。

表1　pSS肝損害患者的肝功能檢查

NS-CH:pSS肝損害患者中無其他規定的慢性肝炎

2.5本研究和國外文獻關于pSS合并AIH、PBC肝組織學檢查結果見表3。

表3　本文文獻關于pSS合并AIH、PBC肝組織學檢查

2.6治療及轉歸確診后有16例接受糖皮質激素及免疫抑制劑聯合治療，其中14例臨床表現及肝功能檢查等方面均有不同程度的好轉，2例因其他系統疾病導致死亡。

3　討　論

pSS是一種全身性系統性自身免疫病，該病在各器官的共同病理改變為進行性淋巴細胞和漿細胞浸潤，常形成淋巴濾泡樣結構，引起外分泌功能受損及各種不同的臨床表現。pSS引起肝損害的發病機制仍不清楚，目前普遍認為是由于淋巴細胞及漿細胞對肝匯管區的浸潤，引起體液免疫和細胞免疫異常釋放各種炎癥介質，造成組織炎癥和破壞。文獻〔4，5〕報道pSS導致肝臟損害的發生率為5%～35%，與本文相符。

Moutsopoulos〔6〕認為pSS患者的肝損害是膽管上皮的損傷，并提出“自身免疫性上皮炎”的概念。馬驥良等〔7〕通過放射性核素肝膽動態顯像方法觀察二乙基乙酰苯胺亞氨二醋酸(EHIDA)攝取及排泄，結果表明pSS患者肝細胞及肝內小膽管排泄均有功能異常，與本研究結果相符。

張卓莉等〔8〕研究表示，pSS肝損害患者的特異性血清學改變為ANA抗體、抗SSA、抗SSB、類風濕因子(RF)的出現和明顯的高球蛋白血癥，常見的病理改變為慢性活動性肝炎，女性多見及對激素有較好治療反應，這些特點與Ⅰ型AIH完全符合。二者的不同點為AIH病理為界面炎，而pSS肝損害病理主要累及膽管上皮。文獻〔9〕表明pSS肝損害病理與Ⅰ期PBC相似，對于pSS與PBC是合并發生，還是Ⅰ期PBC即為pSS肝損害的一種表現存在不同意見。本研究結果表明該抗體對PBC的診斷特異性強。另可見NS-CH組中的2例患者抗線粒體抗體M2亞型陽性，但診斷PBC的依據不足。Csepregi等〔10〕曾對180例pSS患者進行5年的追蹤，發現線粒體抗體陽性的患者在5年后多發展成為自身免疫性肝病。

文獻〔2，3〕對pSS肝損害患者行肝組織學檢查，表明pSS肝損害患者合并AIH的發生率為6%～29%。相關文獻〔11～13〕指出日本和西方國家AIH的發生率存在差異。考慮由于種族的不同，導致了不同的AIH發生率。上述文獻〔2，3〕中指出PBC依據血清AMA抗體陽性在pSS的檢出率分別為6.6%(20/300)、10.7%(6/56)，而對同樣的樣本行肝組織活檢后檢出率明顯增加，分別為53%、57%。本研究提示pSS肝損害患者中合并AIH和PBC的發生率較高，為進一步明確診斷必要時需行肝組織活檢。

何菁等〔14〕通過小樣本研究發現pSS患者出現肝損害，可能與患者年齡、病程，血清中是否有較高水平的γ球蛋白、抗線粒體抗體M2和SSA抗體陽性有關，這些指標對早期發現肝臟損害有一定指導意義。研究〔15〕表明抗SSA和(或)抗SSB，不僅見于pSS、PBC、AIH等自身免疫性疾病中，還可見于病毒性肝炎、藥物性肝損害等非自身免疫性疾病。

綜上，pSS肝損害患者中合并PBC、AIH的發生率較高，并且它們之間具有高度相關性，這種相關性易帶來臨床診斷困難，臨床醫生應對pSS肝損害與自身免疫性肝病的相同點與不同點有充分認識，并對各種實驗室檢查結果能正確分析，必要時長期隨訪患者或行肝臟病理組織活檢鑒別診斷，避免出現漏診、誤診，及早明確診斷并給予相應的治療方案，遏制肝硬化的發生，改善預后，延長生存期。

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2Skopouli FN，Barbatis C，Moutsopoulos HM.Liver involvement in primary Sj?gren′s syndrome〔J〕.Br J Rheumatol,1994；33(8):745-8.

3Lindgren S，Manthorpe R，Eriksson S.Autoimmune liver disease in patients with primary Sj?gren′s syndrome〔J〕.J Hepatol,1994；20(3):354-8.

4Bogdanos DP，Invernizzi P，Mackay IR，etal.Autoimmune liver serology:current diagnostic and clinical challenges〔J〕.World J Gastroenterol,2008;14(21):3374-87.

5Hatzis GS，Fragoulis GE，Karatzaferis A，etal.Prevalence and longterm course of primary biliary cirrhosis in primary Sj?gren′s syndrome〔J〕.J Rheumatol,2008;35(10):2012-6.

6Moutsopoulos HM.Sj?gren′s syndrome:autoimmune epithelitis〔J〕.Clin Immunol Immunopathol,1994;72(2):162-5.

7馬驥良，袁秀婷，陳樂天.干燥綜合征對肝臟外分泌功能的影響〔J〕.中華內科雜志，1997;36(7):474-5.

8張卓莉，董怡.原發性干燥綜合征 肝臟損害的臨床及免疫學特點〔J〕.中華風濕病學雜志，1998;2(2):92-6.

9伍滬生，宋慧，黃彥弘,等.原發性干燥綜合征的肝臟損害〔J〕.中華風濕病學雜志，2001;5(1):29-31.

10Csepregi A，Szodoray P，Zeher M.Do autoantibodies predict autoimmune liver disease in primary Sj?gren′s syndrome?Data of 180 patients upon a 5 year follow-up〔J〕.Scand J Immunol,2002;56(6):623-9.

11Onji M，Nonaka T，Horiike N，etal.Present status of autoimmune hepatitis in Japan〔J〕.Gastroenterol Jpn,1993;28(4):134-8.

12Vitali C，Bombardieri S，Moutsopoulos HM，etal. Assessment of the European classification criteria for Sj?gren′s syndrome in a series of clinically defined cases:results of a prospective multicentre study〔J〕.Ann Rheum Dis,1996;55(2):116-21.

13Czaja AJ.Natural history,clinical features,and treatment of autoimmune hepatitis〔J〕.Semin Liver Dis,1984;4(1):1-12.

14何菁，李春，強璐,等.原發性干燥綜合征合并肝損傷的臨床特點及獨立危險因素分析〔J〕.中華全科醫師雜志，2010;9(4):248-51.

15孫麗梅，閆惠平，馬胤雪,等.抗SSA和抗SSB抗體在肝病患者的檢測及臨床意義〔J〕.北京醫學，2012;34(6):437-40.

〔2013-06-20修回〕

(編輯張慧)

秦俊杰(1965-)，男，教授，主要從事消化內科疾病研究。

倪子慧(1985-)，女，住院醫師，碩士，主要從事心血管病研究。

R442.8

A

1005-9202(2016)15-3830-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.105

1吉林大學第一醫院肝膽胰內科

2吉林大學第一醫院二部消化內科