我院靜脈用藥集中調配中心抗腫瘤藥物成品輸液質量控制

龐國勛，趙建群，崔麗賢（河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051）

我院靜脈用藥集中調配中心抗腫瘤藥物成品輸液質量控制

龐國勛＊，趙建群，崔麗賢（河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051）

目的：有效控制靜脈用藥集中調配中心（PIVAS）抗腫瘤藥物成品輸液的配制質量，保證臨床用藥安全。方法：針對成品輸液配制的操作流程，我院PIVAS從配制前、配制中、配制后三個方面對抗腫瘤藥物進行全面質量控制，并比較實施前后的控制效果。結果：通過對抗腫瘤藥物實施特殊分類管理及醫囑審核管理實施了配制前管理；通過對配制環境、溶劑的選擇、混合調配的方法、加藥順序和劑量的管理實施了配制中管理；通過對成品輸液進行規范的檢查及送達時間和送達條件的管理實施了配制后管理。實施5個月后，我院PIVAS與臨床科室就相關問題進行溝通的發生次數由30次減少到10次，成品輸液質量問題發生率由0.68%下降至0.18%。結論：通過對抗腫瘤藥物配制前、配制中、配制后流程操作進行規范化管理，可對抗腫瘤藥物成品輸液的質量進行有效控制，促進臨床用藥安全。

靜脈用藥集中調配中心；抗腫瘤藥物；成品輸液；配置；質量控制

靜脈用藥集中調配中心（Pharmacy intravenous admixture service，PIVAS）的主要工作是根據臨床醫師的用藥醫囑，經藥師審核其處方的合理性后，在百級凈化條件下進行無菌配制操作，使之成為可供臨床直接靜脈輸入的成品藥液［1］。我院PIVAS目前主要負責抗生素藥物、普通藥物、腸外營養液及細胞毒性藥物的集中配制。其中細胞毒性藥物的配制涵蓋了全院科室，配制種類達到50種。而細胞毒性藥物是指在生物學方面具有危害性影響的藥品，多為臨床常用抗腫瘤藥物［2］。由于抗腫瘤藥物是一類特殊藥物，其主要應用于特殊人群，危害性大，不良反應嚴重，且由PIVAS配制的該類成品輸液送至病區后將直接應用于患者，因此，在質量控制方面更加嚴格。筆者結合我院PIVAS操作流程，介紹了我院從配制前、配制中、配制后三方面對抗腫瘤藥物成品輸液進行質量控制的管理經驗，希望可供同行借鑒。

1 配制前質量控制

1.1 藥品管理

我院PIVAS抗腫瘤藥物實施專門貨架集中管理，專人負責維護，定期查看效期，同時根據藥品的不同性能采取不同的儲存方法，以保證藥品的質量安全。另外，我院PIVAS對抗腫瘤藥物中的特殊藥品管理制定了詳細的管理措施，其中3類特殊藥品的管理分類及品種舉例見表1。

表1 我院PIVAS抗腫瘤藥物中特殊藥品分類及品種舉例Tab 1 Classification and types of special drugs among antitumor drugs in PIVAS of our hospital

1.1.1 避光藥品 光照可影響藥物的穩定性，可加速某些對光敏感的抗腫瘤藥物的降解。如順鉑、卡鉑等鉑類藥物在光照條件下，會激發化學反應、影響藥物穩定性、降低藥效、增加毒性產物，因此對光敏感的抗腫瘤藥物應避光保存。經查閱相關說明書及文獻［3-5］，我院PIVAS確定了需避光的抗腫瘤藥物品種，并將其儲存于專用避光盒內，同時在避光盒外貼有避光標識。

1.1.2 貴重藥品 貴重藥品一般是指單價較高的藥品［6］。我院將單價為200元以上的藥物定為貴重藥品，在PIVAS中的抗腫瘤類貴重藥品種類大約有10種。將這類藥品存放于單獨的貨架上，并在貨架上貼紅色標識、標出藥物單價，以與普通藥物區分；同時對其進行每日盤點，對工作人員進行這類藥物相關信息的定期培訓。

1.1.3 冷藏藥品 溫度是影響藥物穩定性的又一因素。對熱敏感的藥物，降低溫度可使藥物降解的速度減慢。我院PIVAS根據藥品說明書，將需冷藏的抗腫瘤藥物貯存于冰箱中，并在冰箱中設有電子監控系統，可全天24 h監控冰箱溫度，并固定人員每日2次記錄溫濕度，以確保冷藏藥品儲存在設定的溫濕度范圍內。

1.1.4 相似藥品 為了防止抗腫瘤藥物中相似藥品的混淆排錯，保證成品輸液的質量安全，我院PIVAS對品名相似藥品、成分相同而廠家不同藥品、規格不同的相同藥品、包裝相似的藥品設有不同的區域放置，同時在藥物對應貨架上貼有“看似、聽似”等警示標識。

1.2 醫囑審核

我院PIVAS將PASS 3.0系統嵌入醫院信息系統（HIS）中，依據藥品說明書，針對我院某些常用且用量較大藥物的溶劑、配伍、給藥途徑、劑量等特點，將其相關信息錄入HIS中，通過系統審查與人工審查相結合的方式實現了對醫囑的全面審查。另外，借助PASS系統，可過濾藥師審核過的醫囑，再人工審核每天的新醫囑，不但能較高效率地監測醫師醫囑的合理性，且系統可以不同警示顏色顯示監測結果，標注出具有配伍禁忌、溶劑不適、給藥途徑不當、濃度不適等問題的醫囑，并拒絕調配，從而避免不規范醫囑進入配置間進行調配。

2 配制中質量控制

2.1 配制環境的控制

我院PIVAS抗腫瘤藥物配置間采用一套獨立的送排風系統，配置間潔凈區的潔凈標準符合國家相關規定：一次更衣室潔凈級別為十萬級，二次更衣室、加藥混合調配操作間為萬級，配制抗腫瘤藥物使用的生物安全柜為百級且定期檢測沉降菌落數。為了更好地保證抗腫瘤藥物配制的質量安全，配制前30 min需進行紫外殺毒及風機開啟；配制時，配制人員佩戴的口罩、手套等均為一次性無菌物品；對配制所用的設備進行定期維護、清洗、記錄。

2.2 溶劑的選擇

溶劑對成品輸液的穩定性有很大影響。比如不同的溶劑有不同的pH值，藥物溶液的pH值不僅影響藥物的水解，而且影響藥物的氧化反應，可能會增加藥物毒性，因此藥物本身的性質決定了其對所用溶劑有一定的要求。比如卡鉑必須用葡萄糖溶液溶解，若用0.9%氯化鈉溶液稀釋會逐漸轉變為順鉑，致腎臟、胃腸道、耳和外周神經的毒性增加［7］；依托泊苷注射液的溶劑應選用0.9%氯化鈉注射液，其在葡萄糖溶液中則不穩定，會形成細微沉淀［8］。

［9-10］，我院PIVAS匯總了只能使用特定溶劑的部分抗腫瘤藥物，詳見表2。

表2 只能使用特定溶劑的抗腫瘤藥物舉例Tab 2 Examples for anti-tumor drugs with specific solvent

2.3 混合調配的方法

注射器選用不合理或加藥方法選用不當，均會造成藥物浪費、增加不溶性微粒、降低療效、影響藥物安全［11］，因此使用合理的注射器及采用恰當的加藥方法十分重要。我院PIVAS抗腫瘤藥物包裝材料主要有安瓿和西林瓶兩類，相關人員根據實踐操作總結如下經驗：

2.3.1 注射器選用 安瓿類藥物宜選用一次性斜面注射器，以便藥液抽吸干凈；西林瓶類藥物宜選用一次性側孔注射器，以減少膠塞等異物的產生。

2.3.2 操作方法 根據藥物在配制中的不同特性，將西林瓶類抗腫瘤藥物分為有負壓與無負壓藥物，見表3。

表3 配制中有負壓與無負壓的注射用藥物舉例Tab 3 Examples for injection with or without negative pressure during admixture

配制過程中為避免針栓脫落、藥物溶解不完全，對不同的藥物應采用不同的加藥方式：①對無負壓的注射用藥物，配制人員應選取適宜規格的注射器，抽取適宜溶劑量，排盡空氣將針頭刺入密閉小瓶后，抽出藥瓶內（密閉小瓶）的空氣，使注射器內溶劑自行流入藥瓶中（切勿用力推注）。②對有負壓的注射用藥物，配制人員使用注射器抽取所需溶劑量后，再將注射器針頭刺入藥瓶內，由于瓶內存在負壓，可將溶劑自行吸入、快速溶解，但需要控制好注入的溶劑量［12］。③除此之外，對某些特殊的藥物，應采用針對性的加藥方法。比如配制注射用紫杉醇脂質體時應先用適量溶劑溶解后，在專用振蕩器上振蕩至少15 min后，再加入剩余的溶劑；配制多西他賽注射液時，先從冰箱取出后在室溫下放置5 min，用專用溶劑溶解混勻后，再放置5 min后進行調配，以減少泡沫的產生；配制注射用環磷酰胺時應先抽出瓶內空氣，使瓶內形成負壓，同時加大溶劑量且振蕩數分鐘，以加速其溶解［13］。

2.4 加藥的順序

聯合化療是目前腫瘤化療中廣泛應用的方法，但是聯合用藥在發揮最大療效的同時，也會增加毒副作用，因此聯合用藥時，加藥順序的控制成為抗腫瘤藥物用藥安全的重要一步。比如紫杉醇與順鉑合用時，若先用順鉑可使紫杉醇的清除率明顯降低，從而引發紫杉醇的劑量限制性毒性，故應先用紫杉醇再用順鉑，以降低骨髓抑制的危害［2］；順鉑與伊立替康合用時，若先給予順鉑，可使伊立替康的活性代謝產物SN-38清除率增加，降低惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少的發生率，提高化療有效率，故兩者聯用時宜先給予順鉑［14］；甲氨蝶呤與氟尿嘧啶合用時，同時給藥或先用氟尿嘧啶均會產生藥理拮抗、降低療效，故兩者聯用時，宜在使用甲氨蝶呤4～6 h后，再使用氟尿嘧啶。

為了更好地保證上述聯合用藥時安全用藥的順序，我院PIVAS在藥物配制階段即將常用的、需注意用藥順序的聯合用藥品種信息，制成標有警示語的綠色標識貼于抗腫瘤藥物配置間，提醒配制人員在調配同一患者多組化療藥物時注意調配的先后順序，以保證需首先輸注的成品輸液優先送達。同時我院PIVAS還對工作人員定期培訓與加藥順序有關的知識。

2.5 劑量的控制

許多抗腫瘤藥物具有治療指數低、不良反應嚴重、毒性大等特點，而這些與其用藥劑量有很大關系，因此說明書中對某些抗腫瘤藥物使用的劑量有明確的說明。比如要求依托泊苷注射液最終使用時質量濃度不超過0.25 mg/ml；紫杉醇注射液的最終使用質量濃度為0.3～1.2 mg/ml；多西他賽注射液的最終使用質量濃度不超過0.74 mg/ml等。對此，我科定期培訓相關的知識，并于每周一下午進行超說明書用藥病歷討論，確保相關工作人員知曉并注意。對于配制中發現的超說明書用量現象，要求發現后立即與醫師溝通，修改醫囑，并將不合理醫囑聯絡單送至科室，以提醒相應科室規范用藥。

3 配制后質量控制

3.1 成品輸液的檢查

對配制的抗腫瘤藥物成品輸液，安排專門的工作人員檢查輸液標簽上是否有雙簽字，檢查液體是否漏液，是否有沉淀、變色、異物等現象。經核對合格的成品輸液，再核查是否用適宜的雙層塑料袋包裝并是否在危害藥品的外包裝上貼有醒目的標記。

3.2 成品輸液送達時間控制

因我院醫師大多以臨時醫囑的形式開具抗腫瘤藥物醫囑，開具醫囑的時間變化性較大，而審方藥師以醫師開具醫囑時間為準，即開即提取，故可造成同一時間段配制量較多。但是部分抗腫瘤藥物對輸注時間要求比較嚴格或者需緊急配制小劑量成品液以測試過敏反應，比如注射用順鉑配伍后的成品輸液應盡快使用，一般不超過4 h，以防止藥效降低［15］；配制好的多西他賽成品輸液，在室溫及正常光線下應于4 h內使用。因此，對成品輸液送達時間有特殊要求的藥物，我院PIVAS不但要求審方人員做到即開即提取，配制人員也做到優先配制這類藥物，并安排專門人員即配即送，同時及時記錄送藥時間及數量。

3.3 成品輸液避光控制

很多藥物不僅在儲存時受光照的影響，經相應溶劑稀釋后的成品輸液在光照條件下也會發生內部反應與變化，比如注射用順鉑、注射用卡鉑、注射用達卡巴嗪、注射用異環磷酰胺等藥物。針對配伍后仍需要避光的成品輸液，我院PIVAS采取的主要措施有：采用專門的避光袋存放；送達過程中使用避光框；安排專門的送藥人員，以保證盡快及時地送達臨床。

4 質量控制效果

我院PIVAS定期開展每月工作差錯例會，討論產生差錯的原因及在實施質量控制措施過程中的注意事項或提出進一步的改進措施。經實施質量控制5個月后，PIVAS成品輸液質量問題（指液體有異物、有沉淀、有顏色變化、發生漏液等情況）發生率明顯降低，并呈逐月下降趨勢，由4月的0.68%下降至9月的0.18%；另外，與臨床溝通的次數（是指發生液體溶劑、劑量、給藥途徑、配伍禁忌、加藥先后順序不當以及未及時送達科室等問題時與臨床的溝通次數）減少，由4月的30次下降至9月的10次，提高了臨床滿意度，實現了對PIVAS質量管理的有效監控。我院PIVAS 2015年4月－9月質量控制情況見表4。

5 結語

我院PIVAS通過完善配制抗腫瘤藥物成品輸液的流程，規范抗腫瘤藥物配制前、配制中、配制后的操作，有效地控制了抗腫瘤藥物成品輸液的質量。通過對抗腫瘤藥物成品輸液進行質量控制，既使PIVAS成品輸液的配制工作能安全有效地進行，又為臨床的安全合理用藥提供了保障，進而提高了我院醫療服務水平，促進了醫療事業的健康發展。但筆者在控制成品輸液質量的過程中，發現我院PIVAS尚存在以下有待解決的問題：（1）成品輸液的質量控制指標有待進一步擴大，比如還應檢測不溶性微粒、藥物含量及減少藥物殘余量等。（2）抗腫瘤藥物的最適宜溶劑量、最優震蕩時間、最優溶解方式尚缺乏統一的規范，有待進一步研究、探討。（3）精準醫療在臨床的使用逐步擴大，應通過個體化用藥找出患者的最優劑量，但此內容在抗腫瘤藥物方面開展及應用甚少。

表4 我院PIVAS 2015年4月－9月質量控制情況Tab 4 Quality control of PIVAS in our hospital from Apr.to Sept.in 2015

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Quality Control of Intravenous Infusion Product of Antitumor Drugs in PIVAS of Our Hospital

PANG Guoxun，ZHAO Jianqun，CUI Lixian（Dept.of Pharmacy，Hebei Provincial People’s Hospital，Shijiazhuang 050051，China）

OBJECTIVE：To effectively control the quality of intravenous infusion product of antitumor drugs in PIVAS，and to guarantee the safety of clinical drug use.METHODS：According to the operation flow of intravenous infusion product，the quality control of anti-tumor drugs was conducted in PIVAS of our hospital from three aspects，i.e.before，during and after admixture.The improvement effect was compared before and after the implementation.RESULTS：Pre-admixture management was carried out through special classification management and medical order check management for antitumor drug；intra-admixture management was carried out through the management of admixture environment，solvent selection，admixture method，order for adding drug，dosage；post-admixture management was carried out through standard examination of infusion product and the management of delivery time and condition.5 months later，the times of communication between PIVAS and clinical departments was decreased from 30 times to 10 times，and the incidence of infusion product was decreased from 0.68%to 0.18%.CONCLUSIONS：Standard management has been conducted for operation procedure of anti-tumor drugs before，during and after admixture.The quality of intravenous infusion product of antitumor drugs can be effectively controlled to ensure the safety of clinical drug use.

PIVAS；Antitumor drugs；Intravenous infusion product；Admixture；Quality control

·制劑與工藝·

R95

A

1001-0408（2016）25-3532-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.23

2015-12-28

2016-03-22）（編輯：劉 萍）

＊副主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：0311-85988076。E-mail：18233172877@163.com