中美處方藥說明書中關于吸煙影響藥效和藥動學內容的比較Δ

袁曉華，魏 曄，李海波（南通市婦幼保健院檢驗科，江蘇南通 226018）

中美處方藥說明書中關于吸煙影響藥效和藥動學內容的比較Δ

袁曉華＊，魏 曄，李海波#（南通市婦幼保健院檢驗科，江蘇南通 226018）

目的：比較中美處方藥說明書中有關吸煙影響藥效和藥動學內容的差異。方法：收集中美頒布的藥品研發及藥品說明書編寫相關指南和處方藥說明書，檢索截至2014年6月19日美國藥品食品監督管理局藥品說明書官方網站DailyMed和中國藥智網中的吸煙影響藥效和藥動學的相關內容，比較兩國相關規定以及說明書中描述的差異。結果與結論：兩國頒布的指南均要求在新藥研發過程中關注吸煙對藥效和藥動學的影響，且須在說明書中明確注明。在記錄的62 857條藥品中，美國說明書提示吸煙對34個藥物的藥效和藥動學產生影響，其中9個藥物需要調整用藥劑量；上述藥品在中國藥品說明書中有6個藥物提示須關注吸煙對其藥效和藥動學的影響，僅1個藥物（鹽酸厄洛替尼）提示需要調整劑量。與美國藥品說明書比較，中國藥品說明書在吸煙對藥效和藥動學方面影響的標注率明顯偏低。建議藥品監督管理部門規范和完善藥品說明書在此方面內容的描述，對不適宜的內容作更正，對可能產生嚴重后果的項目進行修訂，盡快建立能夠提供所有藥品說明書查詢的官方網站；藥品生產企業也應規范藥品上市前的臨床研究，重視藥品說明書的科學性、完整性和規范性。

處方藥；藥品說明書；吸煙；藥效；藥動學

藥品說明書是經國家食品藥品監督管理局批準的，包含有藥品的藥理學、藥效學、藥動學以及治療學等方面信息的文件，是提供有關藥品的安全性、有效性等最基本、最重要信息的文件，具有法律效力。藥品說明書的內容應包括品名、規格、生產企業、批準文號、產品批號、有效期、主要成分、用法、用量、不良反應和注意事項等［1-2］。藥品說明書是藥品相關信息重要來源之一，是醫務人員對患者用藥時的科學依據，其規范程度與醫療質量密切相關［3］。

我國成年人吸煙人數超過3.0億，男性吸煙率為52.9%，居于世界前列；另有7.4億非吸煙者遭受“二手煙”暴露，暴露率達72.4%［4］。各國的藥品監管部門均要求，藥品說明書必須對吸煙影響藥物的作用等內容作出詳細的描述，以便為醫務人員和患者提供有用的信息［5］。筆者于2014年在美國FDA進修期間，分析了美國說明書中有關吸煙干擾藥效等內容，借此機會比較了中國和美國處方藥說明書中有關吸煙影響藥效及藥動學的內容，并對說明書的編制和監管工作提出建議，以期為中國藥品說明書的修訂和改進提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據庫的建立

筆者下載了美國藥品食品監督管理局（FDA）藥品說明書官方網站DailyMed（http：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/aboutdailymed.cfm）中收錄的藥品名稱（截至2014年6月19日），建立數據庫。數據庫共記錄了62 857條藥品名稱，以及生產企業、通用名、給藥途徑、藥品上市時間、說明書更新日期、國家藥品代碼、劑型等內容。因本文僅研究處方藥中有關吸煙的相關內容，故筆者刪除數據庫中的非處方藥、獸藥、診斷試劑、醫用食品、血液制品、疫苗等藥物，對于來自不同生產企業的相同藥物，僅保留最新更新的說明書供后續研究。

1.2 兩國關于吸煙相關指南的比較

在建立上述數據的同時，筆者下載了美國FDA和國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒布的藥物研發及藥品說明書編寫的相關指南，比較兩者在吸煙影響藥效及藥動學等方面的差異。

1.3 兩國說明書中有關吸煙影響藥效和藥動學的比較

對上述篩選后的美國藥品說明書，以“Smoke”“Smoker （s）”“Smoking”“Tobacco”“Nicotine”和“Cigarette（s）”等為關鍵詞進行檢索，獲取藥品說明書中與吸煙有關的內容。通過上述檢索所獲得的藥品說明書中，部分是關于吸煙為某些疾病的危險因素等描述，如蘋果酸阿莫曲坦、阿伐他汀等藥，可導致冠狀動脈疾病，同時吸煙也是這些疾病的危險因素，但并未明確吸煙是否影響藥效和藥動學，因此這類說明書未納入后續研究。

與上述方法相對應，筆者也在中文的藥品說明書中以“煙草”“吸煙”“雪茄”和“尼古丁”等為關鍵詞檢索相關內容，同樣分析其對藥效、藥動學的影響。由于缺乏CFDA的藥物說明書官方網站，筆者從藥智網（http：//db.yaozh.com/）下載了上述說明書。對于中文藥品說明書，若有來自不同生產企業的不同版本，筆者以CFDA公布的化學藥品說明書為準，參照其他廠家的說明書，摘錄其中吸煙的相關內容。對于摘錄的兩國說明書中吸煙影響藥物的相關內容，筆者進行了比較，以確定兩國藥品說明書對于上述內容描述的差異。

2 結果

2.1 兩國關于吸煙相關指南的比較結果

在美國FDA頒布的關于新藥研發的指南中，多處提及需考慮吸煙因素，如“臨床試驗中，要比較吸煙者和非吸煙者之間的差異”［6］。2006年和2012年美國FDA頒布的關于藥物相互作用的研究指南明確指出，如果藥物是細胞色素氧化酶CYP1A2的底物，在評價CYP1A2誘導作用時，可以通過比較吸煙者和非吸煙者的藥動學來實現。這些指南還推薦了一些重要的藥物相互作用研究，包括吸煙-藥物相互作用研究等［7-8］。同樣，在CFDA頒布的化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則中，對于吸煙對藥效等影響，也有具體的要求，如“包括用該藥品時必須注意的問題，需要慎用的情況（如肝功能、腎功能、中醫特殊證候和體質的問題等），影響藥品療效的因素（如食物，包括煙、酒等對用藥的影響等）”［9］。

2.2 兩國說明書中有關吸煙影響藥效和藥動學的比較結果

筆者分別檢索了美國和中國說明書中有關吸煙影響藥物的相關內容，對于美國藥品說明書中檢索到的受吸煙影響的藥物，也檢索了對應的中文說明書中的相關內容，詳見表1。在美國藥品說明書中，共有34個說明書明確指出吸煙會影響其藥效及藥動學，其中氨茶堿等9個藥物需要根據是否吸煙而可能或必須調整用藥劑量，鹽酸度洛西汀等3個藥物不需要根據吸煙而調整其使用劑量。在中國的上述藥品說明書中，鹽酸阿洛司瓊和鹽酸苯達莫司汀尚未在國內上市，而對于其他美國藥品說明書提及的藥物，僅對氨茶堿、氯氮平、鹽酸厄洛替尼、奧氮平、利魯唑、茶堿等6個藥物提示吸煙影響了其清除率；僅鹽酸厄洛替尼說明書明確指出需要根據是否吸煙而調整其用藥劑量。與美國藥品說明書比較，中國藥品說明書在吸煙干擾藥效和藥動學方面的標注率明顯偏低。

表1 兩國藥品說明書中有關吸煙影響藥效和藥動學的內容以及劑量調整的說明Tab 1 The information of smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics and dose modification in drug instructions of the two countries

續表1Continued Table1

3 討論

3.1 藥品說明書中標注吸煙影響的重要性

吸煙不僅危害健康，而且會干擾藥物代謝、降低藥效，甚至導致嚴重的不良后果。煙草主要通過影響人體對藥物的吸收、代謝和排泄，或直接作用于人體的器官等途徑影響了藥效的發揮。煙草中含有大量的多環芳烴化合物，可增強肝藥酶的活性，加速一些藥物的代謝和滅活，使其作用時間縮短、藥效大為降低［10］。吸煙還會明顯延遲胃排空時間，使幽門收縮能力下降而影響藥物療效［11］。

3.2 中美藥品說明書中關于吸煙影響的比較

無論是中國，還是美國，僅很少一部分的藥品說明書中有吸煙干擾藥物的內容。其主要原因是，涉及到吸煙的這部分內容是由食品藥品監督管理部門建議的，但不是強制的。另外，在美國FDA指導原則中，只涉及吸煙者對細胞色素酶的影響，但是對其他物質的影響目前還沒有包含在美國FDA關于藥品說明書的文件中。而在CFDA的指南中，僅要求在“注意事項”一欄中，注明吸煙對藥效的影響，對藥物是否影響藥動學等內容沒有作出明確的規定。

3.3 相關建議

相比中國藥品說明書，美國的藥品說明書在吸煙影響藥效及藥動學方面的描述，內容更全面、客觀，格式清晰、易讀，文字用語準確。我國雖然也頒布了相關指南以加強說明書的管理，但藥品說明書內容不規范現象仍然較嚴重，這需要藥品生產企業予以重視，并加以規范管理。

在研究過程中，筆者還發現，在美國各種用戶（醫務人員、患者、藥物研發機構等）均可以方便地從美國FDA的官方網站下載所有正在銷售的藥品的說明書，這使得上述用戶可以方便地獲得所需要的信息。而CFDA尚缺乏能夠提供所有藥品說明書的官方網站，本研究所使用的藥品說明書均來自非官方的藥智網。因此，我國的監管部門應盡快建立能夠提供所有藥品說明書查詢的官方網站。

總之，建議藥品監督管理部門要規范和完善藥品說明書在該方面內容的描述，對不適宜的內容作更正，對可能產生嚴重后果的項目進行修訂；盡快建立能夠提供所有藥品說明書查詢的官方網站。藥品生產企業也應規范藥品上市前的臨床研究，重視藥品說明書的科學性、完整性和規范性。

［1］饒志，武新安.國內利巴韋林制劑說明書存在的問題［J］.中國醫院藥學雜志，2011，31（13）：1 135.

［2］夏東勝.我國藥品說明書兒童用藥標示問題分析及風險控制建議［J］.中國醫院藥學雜志，2014，34（22）：1 946.

［3］方順千，沈濃兒，吳祖帥.336份藥品說明書缺項統計分析［J］.中國藥房，2012，23（45）：4 315.

［4］洪宇.中國控煙政策變遷：基于支持聯盟框架的分析［J］.中國衛生政策研究，2014，7（3）：20.

［5］Li HB，Shi Q.Drugs and diseases interacting with cigarette smoking in US prescription drug labeling［J］.Clin Pharmacokinet，2015，54（5）：493.

［6］US Food and Drug Administration.Drug development and drug interactions：table of substrates，inhibitors and inducers［EB/OL］.（2014-10-27）［2015-11-05］.http：//www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm.

［7］US Food and Drug Administration.Guidance for industry：drug interaction studies-study design，data analysis，and implications for dosing and labeling［EB/OL］.（2006-09）［2015-11-06］.http：//www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/ 06d-0344-gdl0001.pdf.

［8］US Food and Drug Administration.Guidance for industry：drug interaction studies-study design，data analysis，implications for dosing，and labeling recommendations［EB/ OL］.（2012-02）［2015-11-06］.http：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/UCM292362.pdf.

［9］國家食品藥品監督管理局.化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則［EB/OL］.（2006-05-10）［2015-11-06］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/10528_2.html.

［10］易湛苗，翟所迪.吸煙與藥物相互作用［J］.中國醫院用藥評價與分析，2009，9（10）：793.

［11］黃金龍，張明，容海鷹.吸煙對十二指腸潰瘍的影響［J］.現代醫院，2011，11（10）：31.

Comparison of Smoking Affecting Pharmacodynamics and Pharmacokinetics between US and Chinese Prescription Drug Instructions

YUAN Xiaohua，WEI Ye，LI Haibo（Dept.of Clinical Laboratory，Nantong Maternity and Child Health Hospital，Jiangsu Nantong 226018，China）

OBJECTIVE：To compare the difference of the information about smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics in prescription drug instructions between US and China.METHODS：The US and Chinese guidance for drug R&D and drug instructions editing，prescription drug instructions were collected；the information about smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics were retrieved from FDA drug instruction official website DailyMed and Yaozhi Network in China up to Jun.19th，2014.The difference in related regulations and drug instruction were compared between US and China.RESULTS&CONCLUSIONS：The guidance issued by US and China require that great importance should be attached to the effects of smoking on pharmacodynamics and pharmacokinetics，and it must be noted in drug instructions.Of 62 857 drugs recorded，smoking affected pharmacodynamics and pharmcokinetics of 34 drugs in US drug instructions，among which 9 drugs needed dose modifications；for above drugs，Chinese drug instructions pointed out great importance should be attached to the effect of smoking on pharmacodynamics and pharmacokinetics of 6 drugs，and only one drug（erlotinid hydrochloride）needed to be modified.The label rate of smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics was relatively low in Chinese drug instructions compared to US.It is suggested that the regulatory agent should standardize and improve related description in drug instruction，correct unsuitable content，revise the items which may result in severe consequence，and set up official website which can provide all drug instructions as soon as possible.Drug manufacturers should standardize clinical study of drugs before marketing，focus on the scientificity，completeness and normalization of drug instructions.

Prescription drug；Drug instructions；Smoking；Pharmacodynamics；Pharmacokinetics

R969.1；R969.3

A

1001-0408（2016）25-3592-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.41

2015-11-23

2016-03-11）

（編輯：余慶華）

江蘇省衛生國際（地區）交流支撐計劃自選項目（No.蘇衛國合〔2012〕36號）

＊主管技師。研究方向：臨床檢驗。E-mail：dahuastudent@sohu.com

主任技師。研究方向：藥理學。E-mail：ntlihaibo2015@163.com