亞胺培南西司他丁導致精神異常藥學監護1例

艾迪杰·巴亞斯，何　康，成　杰，沈　靜

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臨床經驗總結

亞胺培南西司他丁導致精神異常藥學監護1例

艾迪杰·巴亞斯1，何康1，成杰1，沈靜2

亞胺培南西司他丁；不良反應；藥學監護

亞胺培南西司他丁抗菌譜廣，對革蘭陽性菌(肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和芽孢桿菌等)和革蘭陰性菌(流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、產期腸桿菌、假單胞菌屬、大腸埃希菌、沙門菌屬等)、厭氧菌，以及多重耐藥的細菌均具有很強的廣譜抗菌活性[1]。目前，它被視為有效治療重癥感染的抗菌藥物之一。筆者通過對1例亞胺培南西司他丁導致精神異常的患者進行藥學監護，分析該患者使用亞胺培南西司他丁出現精神異常的原因及藥物使用注意事項，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1　病例報告

患者，女，73歲，因“間斷咳嗽，咳痰3 d，加重伴發熱1 d”于2015-04-16收入新疆醫科大學第五附屬醫院。患者家屬代訴：患者咳嗽呈間斷性，無明顯規律，有較多白色黏痰，較易咳出，自行對癥治療效果差(具體藥物劑量不詳)，咳嗽、咳痰無緩解。4月15日夜間出現發熱，呈持續性，發熱前無明顯畏寒，寒戰，自測體溫最高達38.0 ℃，并于4月16日中午出現行為異常，間斷對答不切題，伴有惡心，嘔吐1次，嘔吐物為胃內容物，送至烏魯木齊市頭屯河區醫院，查肺部CT顯示左下肺炎性反應并實變(未見報告單)，建議入武警新疆總隊醫院進一步治療。武警新疆總隊醫院急診科以“重癥肺炎”收入院。

患者發病以來精神、飲食極差，夜間尚可，體力減退。患者平素體健，既往有腔隙性腦梗死病史，近幾年伴有記憶力減退。否認“高血壓”，“糖尿病”，“冠心病”史。入院查體：體溫39.0 ℃， 心率95次/min， 呼吸21次/min，血壓110/60 mmHg，急性病容，神志清楚，精神差，對答部分不切題，查體不合作。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及散在干鳴音，心率96次/min，律齊，A2>P2心臟瓣膜聽診區未聞及心臟雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，雙下肢無明顯水腫。入院后相關實驗室檢查：白細胞WBC 10.82×109/L， 中性粒細胞百分比83.0%，淋巴細胞百分比10.8%；降鈣素原6.17，B型鈉尿肽514.46。

患者入院時給予亞胺培南西司他丁注射液抗感染治療，血必凈注射液抗全身炎性反應，痰熱清注射液退熱、抗病毒治療，靜脈點滴多索茶堿注射液、霧化吸入復方異丙托溴銨和布地奈德混懸液解痙平喘治療，奧美拉唑注射液抑酸保護胃黏膜。入院當晚給予患者亞胺培南西司他丁(批號K05062)1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml(靜脈滴注，2次/d)。入院第2天凌晨1:40患者突發要求起來做飯，對答不切題，雙手不停抓撓，時有不認人，請神經內科會診，給予奧氮平(2.5 mg，口服，睡前1片)，入院第2天12:00患者神志清，對答切題，體溫正常。入院第4天00:00患者出現幻覺，答非所問，言語增多，體溫39.0 ℃，心率96次/min，血壓110/60 mmHg，呼吸21次/min。實驗室檢查結果：WBC 12.46×109/L，血氣分析pH 7.55，PCO224 mmHg，PO253 mmHg，BE -0.4 mmol/L,SO291%。再次請神經內科會診，建議行頭顱MRI檢查排除腦出血，糾正呼吸衰竭，睡前給予1片奧氮平(2.5 mg)，口服，無明顯改善時給予奧氮平(5 mg)。臨床藥師建議停用亞胺培南西司他丁注射液與改用美羅培南注射液，并吸氧糾正呼吸衰竭。第6天患者實驗室檢查結果：白細胞8.24×109/L；胸部X線片提示兩肺炎性反應，左側少量胸腔積液，痰培養結果回報，檢出金黃色葡萄球菌；藥敏結果顯示：敏感(苯唑西林，慶大霉素，環丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，奎奴普丁/達夫普定，利奈唑烷，萬古霉素，四環素，替加環素，呋喃妥因，利福平，復方新諾明)，耐藥(青霉素，紅霉素，氯潔霉素)，給予美羅培南聯合使用利奈唑胺注射液抗菌治療，同時給予氟康唑預防真菌感染。入院第15天痰培養+藥敏結果回報檢出肺炎克雷伯菌肺炎亞種菌，ESBL陰性，藥敏試驗：敏感(阿莫西林/棒酸、頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星、慶大霉素、左氧氟沙星、替加環素、呋喃妥因、復方新諾明、氨曲南、頭胞哌酮舒巴坦)、耐藥(氨芐西林)。臨床藥師建議停用美羅培南注射液和利奈唑胺注射液，根據藥敏結果選用哌拉西林他唑巴坦注射液。此后患者病情平穩，未再反復，未再出現精神癥狀。入院第27天出院，出院時咳嗽咳痰癥狀好轉，偶有少量白痰。

2　討　　論

本例在靜脈滴注亞胺培南西司他丁后出現精神癥狀，但停藥后2 d仍出現精神癥狀，其原因不排除為亞胺培南西司他丁注射液的不良反應。患者既往有腔隙性腦梗死病史，近幾年伴有記憶力減退，入院時出現行為異常，所以也不排除腦炎及精神類疾病，但患者家屬拒絕行頭顱磁共振檢查。查文獻及藥品說明書，未發現患者使用的其他治療藥物可能導致精神異常，未發現其他藥物與亞胺培南西司他丁合用可能導致精神異常。

亞胺培南西司他丁的神經系統不良反應多發生于已有中樞神經系統疾病、腎功能損害和藥物使用過量。結合患者進行分析，首先患者既往有腔隙性腦梗塞病史，近幾年伴有記憶力減退，入院時出現行為異常所以也不排除腦炎及精神類疾病，這也是患者使用亞胺培南西司他丁出現不良反應的主要原因。其次，靜脈滴注碳青霉烯類抗生素引起精神障礙，是由于慢性腎衰竭引起藥物蓄積中毒所致當腎功能不全時，需要調整用藥劑量和給藥間隔時間[5]。患者為老年女性，在用藥后復查腎功能未見異常，但由于老年人腎體積縮小、 腎功能減退、 腎血液量減少，易引起藥物蓄積中毒，所以老年人要根據身狀況適當調整劑量。查閱亞胺培南西司他丁說明書，大多數感染的推薦劑量為每天1～2 g，分3～4次靜脈滴注，對中度感染可用1 g，2次/d的方案，對不敏感病原菌引起的感染，亞胺培南靜脈滴注的劑量可增加到4 g/d，或50 mg/(kg·d)，患者使用亞胺培南的量為2 g/d，沒有超過最大日劑量，給藥劑量合理。亞胺培南西司他丁殺菌活性與血藥濃度Cmax關系比較小，而血藥濃度超過最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)的時間密切相關，MIC與 最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)非常接近，為時間依賴性抗生素且具有較長的抗菌后效應(postantibiotic effect，PAE),當超過一定血藥濃度時PAE則不再延長。綜合亞胺培南西司他丁的藥效/藥代動力學(PK/PK)的特性來判斷，其中給藥時間血藥濃度>MIC的時間是描述時間依賴性抗生素殺菌效果的主要指標。由于亞胺培南殺菌作與細菌接觸的時間密切相關。 臨床常用的給藥途徑有持續靜滴或延長靜滴時間，兩者均可提高T>MIC。國外針對醫院獲得性肺炎 (hospital acquired pneumonia，HAP)的研究發現，間斷給藥(1 g，3次/d)或連續給藥(首劑 1 g，之后 2 g,1次/d)對導致院內感染的大多數病原體均可獲得較好的抗菌活性，當原病體 MIC 值較高時，亞胺培南持續給藥可能獲得更好抗菌活性。持續靜脈給藥的療效優于多次給藥，這在難治性病原體，如銅綠假單胞菌所致感染的治療中表現的尤為突出，還可減少治療費用，是目前臨床上最佳的給藥方案。但是很多因素的存在限制持續給藥在臨床的應用，例如：藥物在室溫下的不穩性；需另外建立一條靜脈通道以防止藥物理化性質的不兼容性；輸液泵限制患者的行動因此臨床上常通過間歇靜脈給藥，間歇給藥可通過增加藥物靜滴時間來提高 T>MIC[5，6]。

根據老年患者的藥代動力學特點，使用亞胺培南西司他丁不應單純增加給藥劑量，應使用輸液泵增加給藥頻次，使藥物濃度維持在MIC以上的時間延長，并密切關注不良反應的發生。在室溫(20～25 ℃)下，亞胺培南西司他丁與0.9%氯化鈉注射液、復方氯化鈉往射液及滅菌注射用水配伍，均可穩定8 h以上；與5%葡萄糖注射液及右族糖酐40葡萄糖注射液配伍，應在4 h內用畢。

通過參與患者的整個治療過程，臨床藥師深有體會，在給老年患者使用亞胺培南西司他丁時既要考慮療效，也要密切監測不良反應特別是神經系統。亞胺培南西司他丁引起中樞神經不良反應的危險因素包括：腎功能減退、中樞神經基礎病，合并用藥及其他因素。應用亞胺培南西司他丁時應注意：(1)根據老年患者的藥代動力學特點用藥；(2)密切監測腎功能，根據腎功能調整用藥劑量；(3)可選用美羅培南；(4)根據碳青霉烯類抗菌藥物的藥代動力學特點，藥物濃度維持在MIC以上的時間長度是評價碳青霉烯類抗菌藥物的重要指標，對于重度感染可以考慮增加給藥劑量的同時增加給藥頻次，可以考慮使用輸液泵，但日總劑量不定大于4 g；(5)個體化給藥，根據患者的具體情況，發揮臨床藥師的藥學監護作用，最大程度地保障患者用藥的安全。

[1]衛生部合理用藥專家組委員會.中國醫師/藥師臨床用藥指南[M].重慶:重慶出版社，2009：2093-2096.

[2]曹茂堂，趙妮.亞胺培南西司他丁致精神異常2例[J].藥物流行病學雜志，2012，21(2)：101-102.

[3]趙媛媛，王屏，銀洪汝.碳青霉烯類抗菌藥物致不良反應文獻分析[J].中國藥房，2013,24(10)：933-934.

[4]馬莉莉，張健.碳青霉烯類抗生素的神經毒性[J].藥物不良反應雜志，2010，12(3)：178-182.

[5]宋磊，楊恂.亞胺培南西司他丁藥物研究的進展[J].中國醫學創新，2013,10(23)：151-153.

[6]楊陽，李昕，王林，等.基于PK/PD參數的碳青霉烯類藥物給藥方案設計[J].中南藥學，2013,11(2):157-160.

(2015-11-24收稿2016-01-15修回)

(責任編輯岳建華)

艾迪杰·巴亞斯，碩士，藥師。

1.830091烏魯木齊，武警新疆總隊醫院藥劑科；2.830011烏魯木齊，新疆醫科大學第五附屬醫院臨床藥學室

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