銅綠假單胞菌血流感染56例臨床分析

陳愉生， 吳春蘭，李鴻茹，王大璇，林曉紅，林 明，許能鑾，胡辛蘭

·論著·

銅綠假單胞菌血流感染56例臨床分析

陳愉生， 吳春蘭，李鴻茹，王大璇，林曉紅，林 明，許能鑾，胡辛蘭*

目的 探討銅綠假單胞菌血流感染的危險因素和預后影響因素。方法 采用1∶1配對病例對照研究方法，收集福建省立醫院各科室2006年1月－2015年9月發生銅綠假單胞菌血流感染的住院患者，按照基礎病、性別、年齡、血流感染前住院時間、住院科室配對選擇大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染的患者作為對照組，共56對，運用單因素和多因素的條件logistics回歸分析危險因素與預后影響因素。結果 經多因素分析發現，先前使用超過2類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物（OR：4.92，95 % CI：1.31～18.44）、抗MRSA藥物（OR： 9.09，95 % CI：1.05～78.99）是銅綠假單胞菌血流感染的獨立危險因素；而預后分析提示銅綠假單胞菌組的30 d病死率（30.4 %）顯著高于對照組（14.3 %）（χ2：4.171，P= 0.041），進一步多因素logistics回歸分析發現高急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）（OR：1.23，95 % CI：1.08～1.40）、不恰當的經驗治療（OR： 6.55，95 % CI： 1.44～29.72）是銅綠假單胞菌血流感染死亡的獨立危險因素。結論 銅綠假單胞菌血流感染病死率高，疾病的嚴重程度是其預后的關鍵因素，而合理使用抗菌藥物和恰當的經驗治療將有利于降低銅綠假單胞菌血流感染的發病率和病死率。

銅綠假單胞菌； 血流感染； 危險因素； 預后影響因素

銅綠假單胞菌是醫院獲得血流感染的主要病原菌，我國細菌耐藥性監測網2011－2012年度數據顯示，在血流感染病原菌中該菌占7.2 %，居革蘭陰性菌第3位，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌，較2010年度上升了3.1 %［1-2］。銅綠假單胞菌常造成嚴重感染，銅綠假單胞菌血流感染病死率26 %～39 %［3-4］。本研究采用病例對照研究方法探討銅綠假單胞菌血流感染的危險因素和預后影響因素，為防治該菌血流感染提供科學依據以進一步降低該菌所致血流感染的發病率、病死率。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例來源

福建省立醫院各科室開放病床2 227張，收集2006年1月－2015年9月銅綠假單胞菌血流感染所有住院患者。

納入標準：≥18歲住院患者，≥1次血培養銅綠假單胞菌陽性，且有相應感染的臨床證據［5］，多次感染者取首次感染的資料。

排除標準：銅綠假單胞菌血流感染前有其他病原體血流感染，一過性銅綠假單胞菌培養陽性（僅1次血培養陽性，而無感染的臨床征象，在無針對銅綠假單胞菌感染治療下，再次血培養陰性）。

按1∶1比例選擇同科室、同性別、同年齡（±10歲）、基礎病相同、血流感染前住院時間相同的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染而無銅綠假單胞菌血流感染患者為對照組。在配對過程中首先考慮基礎疾病和血流感染前住院時間，其次為年齡和科室，最后考慮性別，以達到最優配對。

1.2 方法

1.2.1 病例資料調查 采用回顧性調查方法，按以上納入標準與排除標準選擇研究對象，查閱并收集病案資料，內容主要包括一般項目［如年齡、性別、病區、基礎疾病、住院時間、是否存在合并癥、入院意識狀態、入住ICU、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）等］，耐藥情況，原發感染部位和合并其他感染部位，使用侵襲性操作（包括深靜脈置管、氣管導管、引流管、導尿管、胃管、血管內導管等），先前藥物治療情況，治療及轉歸情況等。每個因素均予以明確的定義，并進行準確的測量和調查。先前抗菌藥物治療為確診血流感染前30 d內使用抗菌藥物超過48 h；具有抗銅綠假單胞菌活性抗菌藥物包括哌拉西林-他唑巴坦、氨曲南、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南、環丙沙星、左氧氟沙星，阿米卡星、異帕米星、慶大霉素、妥布霉素和多黏菌素；抗MRSA抗菌藥物包括萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧［6］；不恰當的經驗性治療為從留取陽性血標本24 h內至收到細菌藥敏結果期間使用的抗菌藥物， 根據體外藥敏結果對銅綠假單胞菌均不敏感［7］；多重耐藥銅綠假單胞菌為耐三類及其以上抗銅綠假單胞菌抗菌藥物（包括環丙沙星、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南、阿米卡星）［8-9］。

1.2.2 細菌鑒定與藥敏試驗 細菌培養按《全國臨床檢驗操作規程》進行，血培養使用Bact/Alert 3D全自動血培養儀及配套血液增菌培養瓶進行細菌培養，陽性標本按操作規程進行轉種，采用法國生物梅里埃公司VITEK 2全自動微生物分析儀對細菌進行鑒定和藥敏分析。藥敏試驗方法和結果判定嚴格遵照美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）2012年標準，以敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）報告結果。質控菌株為銅綠假單胞菌ATCC 27853、大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌（金葡菌）ATCC 29213。

1.2.3 數據整理和統計分析 采用SPSS 17.0軟件先進行描述性分析，采用t檢驗或χ2檢驗對患者臨床特點進行分析，然后對危險因素和預后相關因素分別進行單因素分析，在單因素分析的基礎上再應用向前逐步篩選變量法（相似比）行條件logistics回歸分析，以α= 0.05為檢驗標準，以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

共查出83例銅綠假單胞菌血流感染患者，其中排除6例兒童、2例門診患者、5例資料不全、8例感染銅綠假單胞菌前存在其他病原體血流感染、6例無合適配對，實際配對56例。其中有3對配對組科室無配對，10對性別無配對。銅綠假單胞菌組與對照組在年齡、性別、入住病區、血流感染前住院天數、基礎疾病方面差異均無統計學意義，對照組和銅綠假單胞菌組具有可比性。銅綠假單胞菌組和對照組的原發感染源無顯著性差異，30 d病死率銅綠假單胞菌組為30.4 %，對照組為14.3 %，差異有統計學意義（χ2：4.171，P= 0.041），歸因病死率為16.1 %。見表1。

2.2 常用抗菌藥物藥敏試驗

銅綠假單胞菌組56株銅綠假單胞菌中，18株全敏，占銅綠假單胞菌組總菌株數32.1 %，36株至少對1種抗銅綠假單胞菌抗菌藥物耐藥，耐藥率達64.3 %，15株多重耐藥，多重耐藥率達26.8 %。對阿米卡星、環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為94.6 %、80.4 %、73.2 %、73.2 %、66.1 %、80.4 %、69.6 %和76.8 %。

表1 銅綠假單胞菌組和對照組的臨床特征Table1 Clinical characteristics of patients with P. aeruginosa bloodstream infections or non-P. aeruginosa bloodstream infection

2.3 感染危險因素單因素分析

單因素分析結果表明血流感染前入住ICU，1個月內住院史，先前使用超過1類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物，超過2類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物，碳青霉烯類，第三、四代頭孢菌素，抗MRSA藥物，APACHEⅡ評分≥10分這8項因素是銅綠假單胞菌血流感染的關聯因素，見表2。

2.4 感染危險因素多因素條件logistics回歸分析

將單因素分析中具有P＜0.1的因素及有專業意義的因素予共線性診斷以排除共線性問題，進一步進行多因素（逐步回歸法Forward LR）分析，變量的入選和剔除水準分別為0.05和0.1。結果顯示先前使用超過2類抗銅綠假單胞菌抗菌藥物、使用抗MRSA藥物，2項因素在兩組中差異均有統計學意義（P ＜0.05），說明這2個因素是銅綠假單胞菌血流感染的獨立危險因素，見表3。

2.5 預后影響因子的單因素與多因素logistics回歸分析

單因素分析結果表明合并肺部感染、呼吸衰竭、使用氣管鏡檢查、機械通氣、感染性休克、低白蛋白血癥、血肌酐升高、高APACHE Ⅱ評分、不恰當的經驗性治療9項與銅綠假單胞菌血流感染預后不良相關，見表4。進一步多因素分析（行共線性診斷排除共線性問題），結果顯示高APACHE Ⅱ評分、不恰當的經驗性治療是其死亡的獨立預后因素。見表5。

表2 銅綠假單胞菌血流感染條件logistics單因素分析結果Table2 Univariate conditional logistic regression analysis of risk factors for P. aeruginosa bloodstream infection

表3 銅綠假單胞菌血流感染多因素條件logistics回歸分析結果Table3 Multivariate conditional logistic regression analysis of risk factors for P. aeruginosa bloodstream infection

3 討論

銅綠假單胞菌血流感染具有高發病率、高病死率的特點，相較于其他非條件致病革蘭陰性菌，銅綠假單胞菌血流感染患者給予不恰當的治療方案不僅可導致不良預后，而且可引起獲得性耐藥而限制后續用藥。因此探討銅綠假單胞菌相比于其他非條件致病革蘭陰性菌血流感染的危險因素具有重要意義。本研究將銅綠假單胞菌血流感染與大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌進行配對以探討銅綠假單胞菌血流感染的危險因素。銅綠假單胞菌血流感染往往醫療情況復雜，高達90 %的患者存在嚴重的基礎疾病，常見基礎病包括惡性腫瘤、糖尿病、慢性心功能不全、慢性腎衰竭、腦血管意外；常見的原發感染灶包括肺部感染、尿路感染和原發灶不明［10-11］。本研究結果與之一致。另外，本研究顯示常見的基礎病還包括膽道疾病，考慮這與醫院的病種相關，本研究83.3 %膽道系統疾病留置膽管導管，銅綠假單胞菌可在導管表面形成生物膜，增加血流感染的風險［12-13］。

表4 銅綠假單胞菌血流感染預后因素的單因素logistics回歸分析結果Table4 Univariate logistic regression analysis of risk factors for mortality in patients with P. aeruginosa bloodstream infection

表5 銅綠假單胞菌血流感染預后因素的多因素logistics回歸分析結果Table5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for mortality in patients with P. aeruginosa bloodstream infection

本研究發現抗菌藥物的暴露仍是銅綠假單胞菌血流感染最重要的危險因素，曾暴露于2類以上抗銅綠假單胞菌抗菌藥物是銅綠假單胞菌血流感染的獨立危險因素。EL AMARI等［14］研究發現單獨使用任何一種抗銅綠假單胞菌抗菌藥物均可增加銅綠假單胞菌對該藥的耐藥性，使用的抗菌藥物越多，耐藥的菌株越多，而同時抗銅綠假單胞菌抗菌藥物抗菌譜廣，可抑制其他競爭性病原菌，從而容易誘發耐藥銅綠假單胞菌成為優勢菌而發生感染。另外，抗菌藥物都有不良反應，多種抗菌藥物的使用可以造成不良反應的疊加作用，影響機體各組織器官功能，引起微環境的改變，而更容易引起條件致病的銅綠假單胞菌發生感染。但GOMEZ等［11］則認為使用不具抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物是銅綠假單胞菌感染的風險。考慮本研究銅綠假單胞菌血流感染細菌耐藥率高，對于抗銅綠假單胞菌抗菌藥物的暴露是否是引起銅綠假單胞菌血流感染，抑或是引起耐藥銅綠假單胞菌血流感染，尚需進一步研究。

單因素分析結果提示碳青霉烯類，第三、四代頭孢菌素更為顯著增加銅綠假單胞菌血流感染風險。銅綠假單胞菌對第三代頭孢菌素中常用的頭孢曲松、頭孢噻肟天然耐藥，碳青霉烯類在重癥感染中暴露率高，而其外膜孔蛋白OprD2的表達缺失、外排系統、產生β內酰胺酶及碳青霉烯酶多個機制使它更容易形成碳青霉烯類耐藥，且常同時對頭孢菌素類、喹諾酮類多種抗菌藥物耐藥，故這兩類抗菌藥物的使用使該菌被動篩選為優勢菌而發生感染［14］。

本研究還顯示抗MRSA藥物是銅綠假單胞菌血流感染顯著危險因素。一方面，銅綠假單胞菌可能因抗MRSA藥物對競爭性革蘭陽性菌的抑制而被選擇，誘發銅綠假單胞菌的感染。另一方面，曾暴露于抗MRSA藥物的患者常因病情危重而聯合使用具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物，可增加銅綠假單胞菌感染的風險［15-16］。

深靜脈置管可增加銅綠假單胞菌血流感染的風險［17］，此次研究卻未得到一致的結果，考慮與本研究中對照組包括肺炎克雷伯菌血流感染有關，肺炎克雷伯菌亦是常見的導管相關性感染的病原菌［18］。

研究中分別評估了Charlson合并癥指數和APACHEⅡ評分對銅綠假單胞菌血流感染的發生和預后的影響，分析結果顯示Charlson合并癥指數與感染和死亡均無顯著性關系。而APACHEⅡ評分主要反映重癥患者病情的嚴重性及其本身所儲備的抗病能力，評分結果與醫院感染的發生率、病死率呈線性關系［19-20］，本研究顯示高APACHE Ⅱ評分不僅與銅綠假單胞菌感染相關，且是銅綠假單胞菌血流感染死亡的獨立危險因素。因此高APACHEⅡ評分的患者是銅綠假單胞菌血流感染重點防控對象。

研究顯示恰當的經驗治療可以改善銅綠假單胞菌血流感染的預后，但由于抗銅綠假單胞菌抗菌藥物的缺乏以及銅綠假單胞菌快速獲得性耐藥的特點，使得銅綠假單胞菌經驗治療十分困難，并且根據藥敏結果改變抗菌藥物治療方案并不改善臨床預后［21-22］。VAN DELDEN等［23］發現，聯合治療將有效降低不恰當經驗治療的發生，因樣本量的限制，本次未進行相關方面研究。因此準確地預測銅綠假單胞菌血流感染的可能性，給予適當的經驗性治療將有利于控制銅綠假單胞菌血流感染的發生和改善預后。

綜上所述，銅綠假單胞菌血流感染仍有高病死率，我們應該合理使用抗菌藥物以降低銅綠假單胞菌血流感染發病率，了解用藥史、住院史并及時評估病情以預測銅綠假單胞菌血流感染的可能性，及時準確給予經驗性治療以改善預后。

［1］呂媛，李耘，薛峰，等.衛生部全國細菌耐藥監測網（Mohnarin）2011－2012年度血流感染細菌耐藥監測報告［J］.中國臨床藥理學雜志，2014，30（3）：278-288.

［2］馬序竹，呂媛，薛峰，等. 2010年度衛生部全國細菌耐藥監測報告：血流感染細菌耐藥監測［J］.中華醫院感染學雜志，2011，21（24）：5147-5151.

［3］SUAREZ C，PENA C，TUBAU F，et al. Clinical impact of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections［J］. Infect， 2009，58（4）：285-290.

［4］AL-HASAN MN，WILSON JW，LAHR BD，et al. Incidence of Pseudomonas aeruginosa bacteremia：a population-based study［J］. Am J Med，2008，121（8）：702-708.

［5］路明，姚婉貞，王筱宏，等.金黃色葡萄球菌血流感染的臨床特征分析［J］.中華醫院感染學雜志，2011，21（8）：1596-1598.

［6］中華醫學會呼吸病學分會.社區獲得性肺炎的診斷與治療指南［J］.中華結核和呼吸雜志，2006，29（10）：651-655.

［7］OSIH RB，MCGREGOR JC，RICH SE，et al. Impact of empiric antibiotic therapy on outcomes in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia［J］. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（3）：839-844.

［8］FALAGAS ME， KARAGEORGOPOULOS DE. Pandrug resistance（ PDR），extensive drug resistance（ XDR）， and multidrug resistance（MDR） among Gram negative bacilli： need for international harmonization in terminology［J］. Clin Infect Dis，2008，46（7）：1121-1122.

［9］MAGIORAKOS AP，SRINIVASAN A，CAREY RB，et al. Multidrug-resistant， extensively drug-resistant and pandrugresistant bacteria： an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance［J］. Clin Microbiol Infect，2012，18（3）：268-281.

［10］KUMASAKA K，HOSOKAWA N，YANAI M，et al. Clinical analysis of Pseudomonas aeruginosa bacteremia［J］. Rinsho Byori，1999，47（11）：1064-1069.

［11］GOMEZ J，ALCANTARA M，SIMARRO E，et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia： clinical and epidemiological patterns and treatment［J］. Rev Esp Quimioter，2002，15（4）：360-365.

［12］ MANN EE，WOZNIAK DJ.Pseudomonas biofilm matrix composition and niche biology［J］. FEMS Microbiol Rev，2012，36（4）：893-916.

［13］BANG JH，JUNG Y，CHEON S，et al.Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with liver cirrhosis： a comparison with bacteremia caused by Enterobacteriaceae［J］. BMC Infect Dis，2013，13：332.

［14］EL AMARI EB，CHAMOT E，AUCKENTHALER R，et al. Influence of previous exposure to antibiotic therapy on the susceptibility pattern of Pseudomonas aeruginosa bacteremic isolates［J］. Clin Infect Dis， 2001，33（11）：1859-1864.

［15］ONGURU P，ERBAY A，BODUR H，et al. Imipenemresistant Pseudomonas aeruginosa： risk factors for nosocomial infections［J］. J Korean Med Sci，2008，23（6）：982-987.

［16］ZAVASCKI AP，CRUZ RP，GOLDANI LZ. Risk factors for imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa： a comparative analysis of two case-control studies in hospitalized patients［J］. J Hosp Infect，2005，59（2）：96-101.

［17］Schechner V，Nobre V，Kaye KS，et al. Gram-negative bacteremia upon hospital admission： when should Pseudomonas aeruginosa be suspected？ ［J］. Clin Infect Dis，2009，48（5）：580-586.

［18］盛慧球，陳爾真，韓立中，等. 3189例次深靜脈導管的病原學檢測結果分析［J］.中國急救醫學，2006，10（10）：652-655.

［19］王力紅，馬文暉，張京利，等. APACHEⅡ評分與醫院感染相關性研究［J］.中華醫院感染學雜志，2007，17（6）：651-653.

［20］馬文暉，王力紅，張京利，等.重癥監護病房患者APACHEⅡ評分與醫院感染相關性研究［J］.中華醫院感染學雜志，2010，20（2）：183-186.

［21］KOLLEF MH，WARD S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes： implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia［J］. Chest，1998， 113（2）：412-420.

［22］TUON FF，GORTZ LW，ROCHA JL. Risk factors for panresistant Pseudomonas aeruginosa bacteremia and the adequacy of antibiotic therapy［J］. Braz J Infect Dis，2012，16（4）： 351-356.

［23］ VAN DELDEN C.Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections：how should we treat them？ ［J］. Int J Antimicrob Agents，2007，30（Suppl 1）：s71-s75.

Clinical analysis of 56 cases of bloodstream infections due to Pseudomonas aeruginosa

CHEN Yusheng， WU Chunlan， LI Hongru， WANG Daxuan， LIN Xiaohong， LIN Ming， XU Nengluan， HU Xinlan.

（Department of Respiratory Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China）

Objective To investigate the risk factors and outcomes of bloodstream infections due to Pseudomonas aeruginosa. Methods A 1∶1 matched case-control study was conducted in Fujian Provincial Hospital. A total of 56 patients with bloodstream infection due to P. aeruginosa were compared with 56 control patients with bloodstream infections due to Klebsiella pneumoniae or Escherichia coli between January 2006 and September 2015， according to the matching criteria based on underlying disease， sex，age， hospital stay before the index bloodstream infection， and hospital department. Univariate and multivariate conditional logistic regression analysis were introduced to reveal the risk and prognostic factors. Results Multivariate conditional logistic regression analysis showed that prior use of more than two types of antipseudomonal antibiotics （OR： 4.92， 95 % CI： 1.31-18.44） and anti-MRSA drugs （OR： 9.09， 95 % CI： 1.05-78.99） were the independent predisposing factors for detection of P. aeruginosa bloodstream infection. The 30-day mortality rate of the case patients （30.4 %） was signifcantly higher than that of the control group （14.3 %）（χ2= 4.171， P= 0.041）. The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation （APACHE II） score （OR： 1.23， 95 % CI： 1.08-1.40）and inappropriate empiric antimicrobial therapy （OR： 6.55， 95 % CI： 1.44-29.72） were the independent risk factor for mortality inP. aeruginosa bloodstream infections. Conclusions Disease severity is a critical factor for mortality in our patients with P. aeruginosa bloodstream infection. Rational use of antibiotics and more appropriate antimicrobial therapy might improve the outcome of patients with P. aeruginosa bloodstream infections.

Pseudomonas aeruginosa； bloodstream infection； risk factor； prognostic factor

R378.991

A

1009-7708（2016）05-0529-07

10.16718/j.1009-7708.2016.05.001

2015-11-18

2016-01-10

福建省發展改革委員會項目（2060404）；福建省立醫院重點項目（2014YNZD02）。

福建醫科大學省立臨床醫學院，福建省立醫院呼吸內科，福州 350001； *微生物室。

陳愉生（1957—），女，教授，博士生導師，主要從事呼吸系統感染性疾病、肺部腫瘤的診治。

陳愉生，E-mail： slyyywb@126.com。