脯氨酸（Proline）衍生物催化的直接不對稱Mannich反應進展

鄒君

【摘要】脯氨酸衍生物能有效的催化直接不對稱Mannich反應并獲得高收率、高對映選擇性的Aldol產物。對5類脯氨酸衍生物催化劑催化的直接不對稱Mannich反應的催化活性和對映選擇性特點、催化反應類型作了詳細介紹和評價。

【關鍵詞】Proline衍生物 不對稱Mannich反應 有機小分子催化

一、前言

近年來，小分子和生物大分子之間的相互作用已成為科學研究的焦點之一。隨著從分子水平上對藥物作用機理的深入了解，人們認識到生物體內的酶和細胞表面的受體與藥物小分子之間的作用是有立體選擇性的，外消旋藥物的兩個對映體在體內的生物活性常有以下幾種情況：一種對映體具有強的生物活性，而另一種對映體具有弱的生物活性；只有一種對映體有生物活性，而另一種對映體沒有生物活性；兩種對映體具有完全不同的生物活性； 兩種對映體具有同等的生物活性。

生物催化具有高度的對映選擇性和區域選擇性以及底物的專一性，反應條件溫和，避免消旋、重排和異構化產生等優點，但其穩定性差，絕大多數酶不能重復利用，可供使用的生物催化劑種類少，底物范圍窄，操作穩定性差。手性催化劑催化合成，是目前最有效最通用的方法之一。化學手性催化劑催化的不對稱合成主要包括過渡金屬手性配合物催化和新近發展起來的有機小分子催化。過渡金屬手性配合物催化在不對稱合成中占有重要的地位，近30年來，已有幾千篇論文發表，一些成果已轉化為生產力，但是卻存在成本高，手性配體難合成，毒性大，污染環境等缺點。近年來，有機小分子催化不對稱合成已成為國際上的重要研究領域之一。已有的研究結果表明，有機小分子催化具有對映選擇性高、反應條件溫和、操作簡便、污染少等優點。然而，目前有機小分子催化劑的種類和不對稱催化的反應類型還比較少，主要有不對稱Aldol 反應和Mannich 反應。本文主要綜述有機小分子催化不對稱Mannich 反應的研究進展。

二、Pyrrolidine-Sulfonamide類化合物為催化劑

W. Wang等以 Pyrrolidine-Sulfonamide 1為催化劑， 探討了乙醛酸乙酯與對甲氧基苯胺形成的α-亞胺酯與各種酮的直接Mannich反應，獲得了高的位置選擇性、非對映體、對映選擇性（Figure 1）。

Figure 1 Pyrrolidine-Sulfonamide Catalyzed Mannich Reactions

of Ketones withα-Imino Ester

三、 L-2-Methoxymethylpyrrolidine （SMP）為催化劑

Barbas Ⅲ等以SMP為催化劑，在DMSO中催化醛與乙醛酸乙酯與對甲氧基苯胺形成的α-亞胺酯的反應，獲得中等收率和中等的ee值。該反應對醛有嚴格的要求，脂肪醛較合適。L-Proline的酯和醚也可催化該Mannich反應，收率和ee值均小于20%（Figure 2）。

Figure 2 The Asymmetric Mannich Reactions Catalyzed by SMP

實驗表明：L-Proline和溶解性更強的L-Proline甲酯（3）可順利地催化該反應。反應有高的非對映選擇性（dr>20：1）但是收率和對映選擇性都很低。催化劑（4）的催化能力很差， 將其結構中的羥基換成帶取代基的芳基（5）， 可得到高的dr和ee值，然而，產物的收率仍然較低（39%）。手性二胺為催化劑，產物的收率、dr和ee值都較理想。

四、總結

綜上所述，應用于不對稱Mannich反應的有機小分子催化劑主要有如下類型：

盡管，一些催化劑具有很好的催化作用，收率和選擇性都很高。但是還存在如下幾方面的問題：（1）現有催化劑的催化效率不高，多數反應要求10-30mol%的催化劑，催化劑的活性還有待于提高；（2）反應時間普遍較長；（3）催化劑的適用范圍還不夠廣；（4）多數反應只能在有機溶劑中進行，還不能實現在水中或緩沖溶液體系中進行；（5）在復雜化合物合成中的應用還很少；（6）催化劑的類型還較少。

總之，有機小分子催化不對稱合成是國際上非常受重視的一個新研究方向，具有非常大的潛在應用價值。目前，這方面的研究才剛剛開始，有非常多的工作等待我們去研究，我們應該抓住時機，積極深入地開展這方面的研究工作。

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