醒腦靜注射液聯合新鮮冰凍血漿治療膿毒癥相關性腦病患兒的效果

王金華　黃潔興　孔衛乾　唐敏賢

廣州市番禺區中心醫院兒科，廣東廣州511400

醒腦靜注射液聯合新鮮冰凍血漿治療膿毒癥相關性腦病患兒的效果

王金華黃潔興孔衛乾唐敏賢

廣州市番禺區中心醫院兒科，廣東廣州511400

目的觀察醒腦靜注射液聯合新鮮冰凍血漿對膿毒癥相關性腦病（SAE）患兒的臨床療效。方法將2015年1月～2016年1月在廣州市番禺中心醫院兒科重癥監護病房住院的40例SAE患兒按照隨機數字表法分成實驗組和對照組，每組各20例。對照組給予抗感染、改善微循環、糾正代謝紊亂等基本治療，實驗組在此基礎上聯合醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿靜脈注射治療。觀察兩組患兒的感染指標、退熱時間、抽搐次數、住院時間、神經系統癥狀緩解率。結果治療7 d后，兩組SAE患兒的白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平較治療前均明顯降低，但實驗組與對照組比較，WBC、CRP、PCT水平下降更顯著，差異均有統計學意義（P＜0.05）。實驗組患兒的退熱時間、抽搐次數、住院時間明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組患兒的神經系統相關癥狀緩解率達到85%，明顯高于對照組（55%），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論應用醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒有較好的臨床效果。

醒腦靜注射液；新鮮冰凍血漿；膿毒癥相關性腦病

［Abstract］Objective To observe the efficacy of Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma in treatment of the children with sepsis associated encephalopathy（SAE）．Methods Totally 40 children with SAE from January 2015 to January 2016 at PICU of Panyu District Central Hospital of Guangzhou were randomly assigned into the control group（20 cases）and the treatment group（20 cases）according to the random number table．Patients in the control group received anti-infection and improving microcirculation，while those in the treatment group were intravenously injected with Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma.The infection index，fever clearance time，convulsion time，length of stay，remission rate of nervous system symptom were observed in the two groups．Results After 7 days of treatment，the levels of WBC，CRP，PCT of two groups were obviously decreased，but compared with the control group，the levels of WBC，CRP，PCT in the treatment group were obviously decreased，the differences were statistically significant（P< 0.05）.The fever clearance time，convulsion time and length of stay in the treatment group were obviously decreased comparing with the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The remission rate of nervous system symptom in the treatment group was 85%，obviously improved comparied with the control group（55%），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma were effective in treatment of the children with SAE．

［Key words］Xingnaojing injection；Fresh frozen plasma；Sepsis-associated encephalopathy

膿毒癥相關性腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，嚴重威脅著患者的生命安全，并常使幸存者遺留不同程度的認知障礙，最終影響患者的生存質量［1］。目前SAE沒有特殊的治療方法，治療的重點是病因治療和對癥治療，比如控制膿毒癥、糾正器官功能衰竭和代謝紊亂、避免使用神經毒性藥物等。

醒腦靜注射液是臨床上常用的中藥復方制劑，在清除腦自由基、減輕腦水腫、改善腦循環、保護腦細胞等方面具有顯著作用［2］，臨床工作中發現新鮮冰凍血漿對于病毒性腦炎等相關腦炎和膿毒癥都有較好的臨床效果［3］。本研究聯合醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒進行治療，對臨床相關數據與采用抗感染、改善微循環、糾正代謝紊亂等基本治療的患兒進行對比，觀察醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒的治療作用，現報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月～2016年1月廣州市番禺區中心醫院兒科重癥監護病房住院的40例SAE患兒。按照隨機數字表法分為實驗組和對照組，每組各20例。實驗組男11例，女9例；年齡2～29個月，平均（13.2± 8.77）個月。對照組男10例，女10例；年齡1～32個月，平均（12.8±9.95）個月。患兒家屬均知情同意并簽署血液制品知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2納入標準

（1）確診為膿毒癥。（2）臨床出現意識和認知改變，癲癇發作或者局限性的神經系統癥狀。意識狀態的改變包括：①從睡眠-覺醒周期的改變到昏迷；②認知的改變包括譫妄、定向力障礙、幻覺、注意力受損等；③可伴隨運動活性的改變，激惹到活動減少或是躁狂和嗜睡交替出現；④癲癇發作包括全身性的或是非常微小的，僅僅累及眼瞼及手指；⑤其他一些少見的運動系統癥狀包括過度伸直性強直、撲翼樣震顫、顫抖和多發性肌陣攣等。

1.3排除標準

滿足下列任意一項者：①其他引起相似神經系統癥狀的疾病：肝性腦病、腎性腦病、肺性腦病、代謝異常、藥物過量、鎮靜劑或者阿片類藥物的撤藥反應、酒精戒斷性譫妄等。②其他中樞神經系統感染性疾病：細菌性腦膜腦炎、病毒性腦膜腦炎、真菌性腦膜腦炎、結核性腦膜腦炎等。

1.4治療方法

兩組均給予抗感染、改善微循環、糾正代謝紊亂等基本治療，各組患兒均進行常規檢查、腦脊液、腦電圖和MRI檢查。實驗組：醒腦靜注射液0.5 mL/（kg·d）［規格：10 mL/支，江蘇無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司，批號：140726），連用7 d，同時聯合新鮮冰凍血漿10 mL/kg，連用3 d。

1.5觀察指標

比較兩組患兒治療前和治療7 d后白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等血清學感染指標的變化；比較兩組患兒的退熱時間、抽搐次數、住院時間；比較兩組患兒相關神經系統癥狀緩解率。

1.6統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組SAE患兒治療前和治療7 d后血液感染指標的變化

兩組SAE患兒的感染指標WBC、CRP、PCT在治療前都明顯高于正常水平，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療7 d后，兩組SAE患兒的WBC、CRP、PCT水平較治療前有明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05），但實驗組與對照組比較，SAE患兒的WBC、CRP、PCT水平下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組SAE患兒退熱時間、抽搐次數、住院時間的比較

實驗組SAE患兒的退熱時間和住院時間明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組中有9例患兒出現抽搐，而實驗組中有8例患兒出現抽搐，但實驗組SAE患兒的抽搐次數明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1　兩組患兒治療前后血清學指標變化情況（）

表1　兩組患兒治療前后血清學指標變化情況（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療7 d后比較，ΔP＜0.05；WBC：白細胞；CRP：C反應蛋白；PCT：降鈣素原

組別例數WBC（×109/L）治療前治療7 d后CRP（mg/L）治療前治療7 d后PCT（ng/L）治療前治療7 d后對照組實驗組20 20 15.2±4.87 16.1±4.23 9.65±2.82*6.62±1.29*Δ64.5±25.5 61.3±21.4 16.83±6.67*9.16±3.07*Δ3.65±1.01 3.81±1.17 0.72±0.17*0.23±0.09*Δ

表2　兩組患兒退熱時間、抽搐次數、住院時間的比較（）

表2　兩組患兒退熱時間、抽搐次數、住院時間的比較（）

組別退熱時間（d）抽搐次數（次）住院時間（d）對照組實驗組t值P值4.67±1.08 3.75±0.82 5.966 <0.05 2.33±0.81 1.33±0.52 3.873 <0.05 16.5±2.88 13.2±1.94 4.327 <0.05

2.3兩組患兒相關神經系統癥狀緩解率

40例患兒均有神經系統相關癥狀。而對照組有13例患兒出現嗜睡的癥狀，有10例患兒出現煩躁的癥狀，9例患兒出現抽搐癥狀，治療7 d后，SAE患兒的神經系統相關癥狀緩解率達到55%（11/20）。實驗組有14例患兒出現嗜睡的癥狀，10例患兒出現煩躁的癥狀，8例患兒出現抽搐癥狀，治療7 d后，SAE患兒的神經系統相關癥狀緩解率達到85%（17/20），明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4實驗組患兒不良反應發生情況

實驗組20例SAE患兒靜脈滴注醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿治療后無一例發生不良反應。

3　討論

膿毒癥是指由感染引起的全身炎性反應綜合征，其本質是機體對病原體和免疫原性物質的免疫應答反應，是一種機體自身免疫性損傷的病理生理過程［4］。由于中樞神經系統和免疫系統交互作用的存在［5］，使得作為中樞神經系統重要組成部分的腦成為膿毒癥病程中最易受到損傷的器官之一，甚至在SIRS階段就可觀察到膿毒癥患者出現腦功能障礙［6］。膿毒癥病程中腦損傷被稱為SAE，文獻報道有50%～70%的膿毒癥患者發生SAE［7］。對膿毒癥患者進行尸體解剖后發現：多數膿毒癥患者存在不同程度的腦損傷，并且SAE是影響膿毒癥患者預后的獨立因素，如不能早期發現和及時治療，即使患者存活，也會遺留不同程度的認知障礙［7］。研究表明70%膿毒癥幸存者出院時存在認知障礙，出院后1年仍有45%患者存在認知障礙［8］。此外，腦功能障礙可通過影響自主神經系統和神經內分泌系統的功能而影響到其它器官的功能，加速多器官功能障礙綜合征的發生［5］。因此對SAE患者進行有效的治療對減少認知障礙的發生和改善膿毒癥病情有重要的作用。

SAE患者會出現意識和認知的改變，癲癇發作或者局限性的神經系統癥狀。意識狀態的改變較大，從睡眠-覺醒周期的改變到昏迷都可能出現；認知的改變包括譫妄、定向力障礙、幻覺、注意力受損等。同時可伴隨運動的改變，從激惹到活動減少都有可能出現，躁狂和嗜睡常交替出現。癲癇發作包括全身性的，也包括非常微小的，僅僅累及眼瞼及手指。其他一些少見的運動系統癥狀包括過度伸直性強直、撲翼樣震顫、顫抖和多發性肌陣攣等。Gofton等［9］臨床研究發現在出現膿毒癥或者全身炎性反應癥狀前36～48 h就可以出現與SAE相關的認知或者大腦功能的改變。因此，盡管沒有達到膿毒癥的診斷標準，SAE仍然可以是全身炎癥的早期表現。

SAE的診斷主要依賴臨床表現，并排除其他原因導致的中樞神經系統功能障礙。腦電圖和誘發電位等檢查有助于早期診斷和評估腦功能障礙的嚴重性及預后。EEG、CT掃描和MRI有助于確診和疾病嚴重程度分級，腰椎穿刺有助于排除其他中樞神經系統感染性疾病。影像學檢查對于SAE的診斷沒有特異性，MRI較CT更容易發現近期的缺血性卒中、腦白質病變或者血腦屏障破壞。同時，對于懷疑合并腦脈管炎的患者，MRI還可以進行詳細的腦血管系統的檢查，從而避免使用血管造影劑。SAE患兒神經影像學檢查的結果多變。部分SAE患兒顱腦MRI檢查是正常的；有些患兒會出現局限性的或者彌漫性的腦白質病變，或者與血管源性水腫相關的可逆性腦病綜合征表現。研究提示這些白質病變可能與遠期的認知受損有關［10］。中樞神經系統病變的嚴重性與膿毒癥的嚴重性一致。

SAE的發病機制非常復雜，已知的機制包括：細菌、內毒素或炎癥介質對中樞神經系統的損害，腦血流或腦代謝受損，氨基酸或神經遞質改變，白細胞激活和破壞血腦屏障等［11］。由于病理生理機制較復雜，SAE目前仍缺乏行之有效的治療方法，治療的重點是病因治療和對癥治療，比如控制膿毒癥，糾正器官功能衰竭和代謝紊亂，避免使用神經毒性藥物等，效果欠佳。在西醫治療方面，目前臨床使用的胰島素、活化蛋白C、激素可能會對SAE患兒有一定的作用。但是，臨床試驗并沒有證據表明胰島素、活化蛋白C或者激素能夠減輕SAE的發病率和病死率［12］。動物實驗研究了很多治療方法。利蘆噻唑，一種谷氨酸鹽釋放抑制劑，在膿毒癥大鼠中減輕了腦水腫、血腦屏障的通透性、氧化應激和腦損傷。高壓氧、鈣離子通道阻滯劑、抗細胞因子抗體和血漿濾過吸附對血腦屏障都有保護作用。在盲腸結扎和穿孔前給予靜脈注射免疫球蛋白，可以維持血腦屏障的完整性。目前這些研究僅限于動物實驗，尚未進行臨床研究。在PICU工作中新鮮冰凍血漿應用廣泛，血漿的主要成分是水、電解質、白蛋白、球蛋白和纖維蛋白原等物質，起到糾正休克、電解質紊亂、凝血功能障礙和脫水、營養等作用，對于病毒性腦膜腦炎、化膿性腦膜腦炎等相關腦炎和膿毒癥都有較好的臨床效果，而對于新鮮冰凍血漿應用于SAE患兒的研究較少。

在中醫治療方面，SAE歸屬于中醫“神昏”范疇，本病病位在心腦清竅，由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機逆亂，蒙蔽清竅，或氣血虛耗，陰陽衰竭，清竅失榮，與肝、脾、腎關系密切，病性以實邪致病居多［13］。近年來，中醫藥防治膿毒癥的研究較多，從拮抗內毒素、調節炎性反應、維持機體的免疫平衡、保護器官功能等多途徑、多環節進行了一系列有意義的探索充分顯示了中醫藥整體治療的優勢。蘇艷麗等［14］給予重度膿毒癥患者口服或胃管注入中藥芪參活血顆粒，并結合相應的西藥治療，結果顯示，該治療可顯著降低重度膿毒癥患者血清中白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）水平，并可以縮短ICU住院時間，降低病死率。朱玲等［15］給予重度膿毒癥患者口服或胃管注入膿毒方可顯著降低重度膿毒癥患者血清中CRP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-10水平，并可增強患者的機體免疫。

醒腦靜注射液是由中醫學傳統名方“安宮牛黃丸”經科學提取精制而成的新型水溶性靜脈注射液，主要由麝香、冰片、梔子等組成，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之功能。目前對于醒腦靜注射液的成分在中樞神經系統的作用機制有比較深入的研究。麝香主要成分為麝香酮，正常大鼠藥代動力學研究結果顯示，麝香酮可通過正常大鼠的血腦屏障分布于腦組織內，很快達到高峰，代謝較其他臟器緩慢［16］，并對缺血腦區的炎性反應有一定的抑制作用［17］。冰片在體內吸收后也能夠通過血腦屏障，在腦內與血清都能維持較高的濃度，在腦組織的半衰期是血清的3倍。研究顯示，冰片能使血腦屏障細胞間緊密連接明顯松散，并使血腦屏障細胞吞飲小泡數量增多、體積增大，從而有助于加速血腦屏障間物質的轉運［18］。梔子的最主要成分是梔子苷，梔子苷可明顯抑制大鼠腦缺血損傷后促炎因子TNF-α、IL-1β及血漿血管性假性血友病因子的表達水平，從而起著抗缺血后血管內皮細胞損傷、炎癥病理環節阻抑腦缺血損傷級聯反應的作用［19］。Yamazaki等［20］研究也發現梔子苷通過抑制Ca2+超載對缺血性腦損傷神經元起保護作用。醒腦靜在清除自由基、降低腦脊液中內源性致熱原、抑制缺血再灌注誘導的腦神經細胞凋亡、減輕腦水腫、改善腦循環、保護腦細胞、降低中風面積、縮短昏迷時間及退熱等方面有顯著作用［2］。臨床主要用于腦血管病、急性中毒、顱腦損傷、血管性癡呆、病毒性腦炎、癲癇、肺性腦病、肝性腦病等疾病［21-24］。有研究發現，醒腦靜注射液對成人SAE患者有較好的臨床效果，可以明顯降低SAE患者的CRP和神經元特異性烯醇化酶水平，縮短退熱時間，改善格拉斯哥意識障礙昏迷評定量表（GCS）評分和腦電圖情況［25］。本研究組前期研發現，腦靜注射液可顯著降低嚴重膿毒癥大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，并在早期即開始起抑制作用，從而起到減輕嚴重膿毒癥炎性反應的作用［26］。醒腦靜注射液可減輕心肌線粒體的氧化應激水平和提高清除氧自由基的能力，對膿毒癥大鼠心肌線粒體有一定的保護作用［27］。本研究發現醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿可以顯著降低SAE患兒的感染指標水平，減少抽搐次數，縮短發熱時間和住院時間，提高神經系統癥狀緩解率。

因此，應用醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒有較好的臨床效果，但本研究未對具體的機制進行探討，在以后的研究中再作進一步的探討。

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Effect of Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma in the treatment of children with sepsis associated encephalopathy

WANG Jinhua HUANG Jiexing KONG Weiqian TANG Minxian
Department of Pediatric，Panyu District Central Hospital of Guangzhou，Guangdong Province，Guangzhou511400，China

R742

A

1674-4721（2016）09（c）-0127-04

2016-06-19本文編輯：任念）

廣東省廣州市番禺區科技局基金項目（2015-Z03-51）。

王金華（1983.1-），男，博士；研究方向：兒童呼吸系統疾病和危重疾病。