阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床療效分析

王 娜 劉建軍

（合肥市第二人民醫(yī)院，安徽合肥 230011）

早期習(xí)慣性流產(chǎn)是指連續(xù)2次及2次以上發(fā)生的自然流產(chǎn)，大多在妊娠20周前發(fā)生。早期習(xí)慣性流產(chǎn)受解剖因素、心理因素、環(huán)境因素、遺傳性異常、感染、內(nèi)分泌異常和血栓前狀態(tài)等影響，其中血栓前狀態(tài)對(duì)妊娠影響較大，患者機(jī)體內(nèi)存在一種或多種遺傳性（獲得性）凝血功能異常情況，引起抗凝、凝血功能障礙，導(dǎo)致止血系統(tǒng)失調(diào)，引發(fā)持續(xù)性高血凝狀態(tài)，若控制不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)[2]，我國(guó)早期習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生率在1%～2%，嚴(yán)重影響女性妊娠安全，甚至?xí)绊懟颊呱o患者自身及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前針對(duì)血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)患者，臨床治療以藥物治療為主，其中低分子肝素鈣應(yīng)用廣泛，但存在藥物費(fèi)用高，長(zhǎng)期大劑量使用會(huì)引發(fā)骨質(zhì)疏松、血小板較少或陰道出血等問題，臨床應(yīng)用效果欠佳。目前臨床比較提倡聯(lián)合給藥的方式，旨在為此類患者的治療提供更為科學(xué)的指導(dǎo)。因此，本研究將阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣用于治療血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)患者，取得了滿意效果，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年7月合肥市第二人民醫(yī)院收治的血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)患者64例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)分組法分為對(duì)照組和觀察組，每組32例。其中對(duì)照組年齡23～45歲，平均年齡（34.23±5.21）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～3次，平均次數(shù)（2.03±0.21）次。觀察組年齡24～46歲，平均年齡（34.67±5.13）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～4 次，平均次數(shù)（2.12±0.55）次。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有入組患者均知情此次研究，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血酶時(shí)間、D-二聚體等血栓性檢測(cè)指標(biāo)至少1項(xiàng)為陽性者；（2）存在既往生化妊娠、胚胎停止發(fā)育等因素引起的流產(chǎn)情況者；（3）外周血染色體檢測(cè)正常者；（4）神志清楚且無語言障礙者[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并子宮肌瘤、子宮畸形、宮頸功能不全等生殖器官異常者；（2）存在不良宮腔操作或剖宮產(chǎn)史者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并甲狀腺、多囊卵巢等內(nèi)分泌疾病者[4]。

1.3 方法

對(duì)照組給予低分子肝素鈣治療，皮下注射給藥，1 次/d，5000 U/次；觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林治療，口服，75 mg/次，1次/d。全部患者均于妊娠前給藥，妊娠后持續(xù)給藥，臨產(chǎn)、早產(chǎn)或流產(chǎn)時(shí)停止給藥。治療期間每周檢查血常規(guī)，隨時(shí)觀察患者血小板情況和凝血功能指標(biāo)。若服藥期間出現(xiàn)牙齦出血、陰道出血等情況，必須立即停止給藥，觀察出血情況是否消失。若停藥1～2 d后出血情況消失，且無不良反應(yīng)可繼續(xù)給藥，通常在分娩前24 h需停止給藥。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）凝血功能指標(biāo)評(píng)估比較，包括D-二聚體（D-D）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）。叮囑患者清晨空腹，抽取肘靜脈血5 mL，離心操作10 min，轉(zhuǎn)速2 000 r/min。D-D檢測(cè)采取免疫比濁法，試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供，參考值為0～324 μg/mL；TT采取凝結(jié)法，參考值為14～21 s；PAT-1參考值為5～40 nf/mL。（2）妊娠結(jié)局統(tǒng)計(jì)比較，包括足月產(chǎn)、活產(chǎn)、流產(chǎn)情況。（3）妊娠并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)比較，包括胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水過多。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者凝血功能指標(biāo)比較

2組患者治療前D-二聚體（D-D）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后患者D-D、PAI-1低于治療前，TT高于治療前（P＜0.05），見表1。

2.2 2組患者妊娠結(jié)局比較

觀察組足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率高于對(duì)照組，流產(chǎn)率低于對(duì)照組（P ＜ 0.05），見表 2。

表2 2組患者妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.3 2組患者妊娠并發(fā)癥比較

觀察組胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水過多發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者妊娠并發(fā)癥比較[例（%）]

3 討論

血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)在臨床上較為常見，嚴(yán)重影響患者妊娠狀態(tài)，存在母嬰風(fēng)險(xiǎn)。通常情況下，機(jī)體血管中存在的血液細(xì)胞成分、凝血因子、纖溶系統(tǒng)和抗凝因子處于平衡狀態(tài)，以此確保血液循環(huán)正常。而在妊娠后凝血時(shí)間會(huì)縮短，這屬于正常生理范圍，發(fā)揮高凝保護(hù)作用，避免產(chǎn)后出血情況發(fā)生，但是由于血栓前狀態(tài)影響，患者會(huì)長(zhǎng)時(shí)間處于異常高凝狀態(tài)，導(dǎo)致子宮胎盤附著部位血液循環(huán)異常引起血栓，致使胎盤缺氧缺血。若不能及時(shí)調(diào)整會(huì)引發(fā)流產(chǎn)等問題。經(jīng)臨床研究[5]證實(shí)，在血栓形成之前，血液中凝血因子存在不同程度變化，臨床檢出率較高，因此提倡盡早檢測(cè)并給予有效的抗凝治療。但目前抗凝治療方式尚未達(dá)成共識(shí)，臨床提倡聯(lián)合給藥處理，具體藥物配伍值得進(jìn)一步探究。

表1 2組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表1 2組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：#與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

組別 n D-D（μg/mL） TT（s） PAI-1（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 32 348.21±25.15 112.32±23.12# 15.11±1.54 18.51±1.55# 23.13±2.57 14.12±2.41#對(duì)照組 32 349.07±25.84 149.57±23.45# 15.09±1.47 16.89±1.1# 23.15±2.66 18.13±2.86#t 0.133 6.298 0.052 4.630 0.030 5.970 P 0.895 0.000 0.959 0.000 0.976 0.000

本次研究結(jié)果顯示，2組患者治療前D-D、TT、PAI-1指標(biāo)組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后D-D、PAI-1指標(biāo)低于治療前，TT高于治療前（P＜0.05）。觀察組足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率高于對(duì)照組，流產(chǎn)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水過多發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明聯(lián)合給藥治療效果更為突出。原因分析如下，D-D是一種血栓前狀態(tài)重要標(biāo)志物之一，機(jī)體中D-D含量高低直接提示凝血狀態(tài)，TT會(huì)參與內(nèi)外源性凝血過程，其高低直接反應(yīng)機(jī)體抗凝狀態(tài)，而PAI-1是組織纖溶酶原激活物，是體內(nèi)強(qiáng)烈抑制物，能夠保證PAI-1與纖溶酶原激活物平衡直接影響纖溶狀態(tài)[6-7]。在抗凝治療過程中，低分子肝素應(yīng)用廣泛，與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，低分子肝素具有抗X活性高的優(yōu)勢(shì)，不會(huì)與血小板結(jié)合，不會(huì)干擾血小板功能，皮下注射給藥具有較高的生物利用度，且藥物半衰期較長(zhǎng)，作用理想。同時(shí)低分子肝素鈣作為抗凝藥物使用，能夠直接或者間接參與胚泡作用過程，對(duì)子宮內(nèi)膜上皮引入或黏附發(fā)揮作用。利于滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，促進(jìn)胎盤形成，發(fā)揮降低血液黏稠度的作用，預(yù)防或減少血栓形成，對(duì)已經(jīng)形成的血栓也具有溶解作用，進(jìn)而促使胎盤血流量增多，改善胎盤微循環(huán)，提高血液灌注量，進(jìn)而降低妊娠高血壓等并發(fā)癥發(fā)生[8]。但是低分子肝素鈣長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致血小板減少，引起骨質(zhì)疏松或者變態(tài)反應(yīng)，并可能導(dǎo)致陰道出血，存在一定使用弊端[9]。因此，該藥物在臨床推廣受限，提示可以嘗試進(jìn)行聯(lián)合給藥的探究。阿司匹林是臨床上常用的抗凝藥物，本質(zhì)上屬于乙酰水楊酸類藥物，主要針對(duì)環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，在前列腺素合成中起到重要作用，進(jìn)而作用于脂肪酸環(huán)氧化酶，促使其發(fā)生失活情況，且此過程不可逆，最終發(fā)揮抑制前列腺素、血栓素花生四烯酸合成的作用。因此，兩者聯(lián)合使用可發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，能夠強(qiáng)化抗血栓效果，且對(duì)患者血栓前狀態(tài)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，同時(shí)對(duì)血小板影響較小，能夠保證母嬰安全，預(yù)防妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，臨床應(yīng)用價(jià)值更高。

綜上所述，在血栓前狀態(tài)致早期習(xí)慣性流產(chǎn)患者治療中，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣治療不僅能夠改善患者的凝血功能，還可促進(jìn)患者的病情恢復(fù)，確保母嬰安全，并可同時(shí)預(yù)防多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。