2108例T1～2期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

王一澎　張揚　王仲照　方儀　宣立學(xué)　高紀(jì)東　王靖　王翔　陳國際

國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京100021

2108例T1～2期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

王一澎張揚王仲照方儀宣立學(xué)高紀(jì)東王靖王翔陳國際#

國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京100021

目的探討T1～2期乳腺癌患者臨床與病理因素與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，指導(dǎo)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）的應(yīng)用，以避免腋窩清掃術(shù)（ALND）后并發(fā)癥的發(fā)生。方法收集接受手術(shù)且經(jīng)病理確診的T1～2期乳腺癌病例，對其臨床病理資料進行回顧性統(tǒng)計分析。通過單因素分析和多因素Logistic回歸分析尋找乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。結(jié)果共2108例患者入組，其中1021例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（48.4%）。單因素分析顯示年齡、腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級、脈管瘤栓、ER、PR、Ki-67指數(shù)以及分子分型等因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）；而HER-2是否過表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素為腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級、脈管瘤栓、ER表達狀況（P＜0.05）；而年齡也可能是腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的獨立影響因素（P=0.053）。結(jié)論腫瘤越大、分化越差、伴脈管瘤栓、ER陽性表達以及病理類型為浸潤性小葉癌的T1～2期乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，而年齡≤50歲也可能增加了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。T1～2期乳腺癌患者是否直接行ALND應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

乳腺癌；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；前哨淋巴結(jié)活檢；腋窩淋巴結(jié)清掃

Oncol Prog，2016，14（6）

腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，它直接影響腫瘤的臨床分期、預(yù)后以及下一步治療方案的確定，故準(zhǔn)確地對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進行評估至關(guān)重要。多年以來，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）一直是確認腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的金標(biāo)準(zhǔn)，但其術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥如上肢水腫等問題一直未能得到很好的解決。而前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的應(yīng)用是乳腺癌外科治療中的一個里程碑式的進步，其預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率達90%以上，使腋窩淋巴結(jié)陰性的患者免除了ALND，極大地降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。在此基礎(chǔ)上，近年來的一些大規(guī)模的臨床研究如ACOSOG Z0011［1］、IBCSG 23-01［2］、AMAROS［3］等進一步證實了對一些前哨淋巴結(jié)陽性的患者來說，ALND同樣是不必要的。隨著SLNB廣泛應(yīng)用，其目前已經(jīng)取代ALND成為臨床腋窩陰性T1～2期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)評估的主要手段。盡管如此，在臨床實踐中，由于術(shù)前腋窩評估受到主客觀因素的制約，對于一些腫瘤較大、分化差的cN0患者，或者對于一些活檢后伴腋窩淋巴結(jié)反應(yīng)性增大的cN（+）患者，外科醫(yī)生仍傾向于直接實施ALND，由此造成的過度治療問題依然很突出。除此之外，越來越多的研究認識到，相對于解剖學(xué)進展范圍如腫瘤大小、淋巴結(jié)受累情況等，建立在分子水平上的腫瘤基因分型更能精確地反映其生物學(xué)行為，更有助于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療方案的選擇，并在一定程度上與其臨床病理特征和解剖學(xué)進展范圍密切相關(guān)［4-5］。鑒于此，本研究擬通過探討T1～2期乳腺癌患者的臨床病理因素包括分子分型與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，尋找腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，提高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的準(zhǔn)確性，為臨床個體化腋窩淋巴結(jié)處理方式提供思路和參考。

1　資料與方法

1.1收集資料

收集中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院2014年1月至2015年12月接受手術(shù)且經(jīng)病理確診的所有T1～2期乳腺癌患者，對其臨床病理資料進行回顧性分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)乳腺癌，乳腺微小浸潤癌（T1mic期），乳腺癌新輔助化療后或既往曾接受其他惡性腫瘤放化療，腫物于外院已切除活檢或既往曾接受乳腺惡性腫瘤切除術(shù)，腋窩未進行手術(shù)評估，術(shù)前已有遠端轉(zhuǎn)移以及病理資料缺失的患者。每位患者的年齡、性別、腋窩手術(shù)方式、腫瘤大小、病理組織學(xué)分類和分級、是否伴脈管瘤栓、免疫組化（ER/PR/HER-2/Ki-67等）、分子分型以及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等均納入分析。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1常規(guī)病理診斷腫瘤大小以術(shù)后大體標(biāo)本中的病變范圍計算，為更好地顯示腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，本研究將T1～2期患者進一步分為5組：0.1 cm＜T≤1 cm、1 cm＜T≤2 cm、2 cm＜T≤3 cm、3 cm＜T≤4 cm和4 cm＜T≤5 cm組。盡管不超過1 mm的乳腺微小浸潤癌同樣被認為是T1期乳腺癌的一個亞型，歸為T1mic期，但由于其多伴發(fā)于較大范圍內(nèi)的高級別導(dǎo)管原位癌并且臨床表現(xiàn)、病理及生物學(xué)特點也多與其相近，病理診斷也更為復(fù)雜，故而予以排除。T3期及T4期均首選新輔助化療，故也被排除。病理類型分為浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌，其他的一些特殊類型的乳腺癌如黏液癌、伴髓樣特征的癌、化生性癌、浸潤性微乳頭狀癌等單獨歸為一組。組織學(xué)分級主要針對浸潤性導(dǎo)管癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個級別，其他未分級者或特殊類型乳腺癌均視作未知。

1.2.2免疫組化及分子分型對激素受體如ER、PR狀態(tài)的評估以及Ki-67的檢測采用免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）方法判斷。需要注意的是，ER、PR均以1%作為臨界值；Ki-67指數(shù)以20%作為臨界值。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的評估以IHC結(jié)合熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測進行結(jié)果判讀，IHC檢測中0或+視為陰性，+++為陽性，++患者再行FISH檢測。

雖然分子分型最初是通過基因芯片分析判定的，但由于費用昂貴及操作復(fù)雜，目前臨床上多用上述簡單實用的ER、PR、HER-2和Ki-67檢測結(jié)果的組合來代替基因芯片進行乳腺癌分子分型。值得注意的是，有研究表明將PR＞20%納入判斷將有助于提高Luminal分型的準(zhǔn)確性［6］，2013年St. Gallen乳腺癌國際會議也增加了PR低表達作為判斷Luminal A型和B型的指標(biāo)，因此本研究中將PR≤20%視作低表達而進一步對分子分型進行細化，增加了Luminal B型患者的數(shù)量。根據(jù)上述指標(biāo)組合將本組病例分為5個分子亞型：Luminal A、Luminal B（HER-2陰性）、Luminal B（HER-2陽性）、HER-2過表達及Base-like（三陰）型。

1.2.3腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)以SLNB或腋窩清掃作為標(biāo)準(zhǔn)，按照常規(guī)HE染色結(jié)果來證實淋巴結(jié)是否受累。轉(zhuǎn)移灶＞2 mm被認為是宏轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶≤2 mm且＞0.2 mm為微轉(zhuǎn)移，二者均被視作腋窩淋巴結(jié)陽性。由于對常規(guī)HE結(jié)果證實陰性的患者，均未進行IHC或分子生物學(xué)方法（如反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)）做進一步檢測，因此本組中最大徑不超過0.2 mm的孤立腫瘤細胞并未被發(fā)現(xiàn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，單因素分析采用Pearson卡方檢驗，多因素分析使用Logistic回歸模型計算。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12108例乳腺癌患者的臨床病理資料分析

共2108例患者納入研究，其中女性患者2104例（99.8%），中位年齡52歲（19～90歲）；共711例（33.7%）患者僅接受SLNB，其余患者實施ALND（包括SLNB陽性而實施的補充性ALND）；中位腫瘤最大徑為2.2 cm（0.1～5.0 cm）。其他病理資料詳見表1。

2.2乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析

單因素分析顯示年齡、腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級、脈管瘤栓、ER、PR、Ki-67指數(shù)、分子分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而HER-2是否過表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。Logistic多因素回歸分析顯示，患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素為腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級、脈管瘤栓、ER表達狀況（P＜0.05）；而年齡也可能是腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的獨立影響因素（P=0.053），詳見表3。進一步的分析顯示，0.1 cm＜T≤1 cm組患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險為30.8%，后四組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分別為41.4%、54.6%、58.3%和71.4%，提示隨著腫瘤增大，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險逐級增高；以0.1 cm＜T≤1 cm組作為參考分類，后四組的OR值分別為1.343、2.133、2.534和4.137。這種趨勢在組織學(xué)分級中也有所體現(xiàn)：相較于Ⅰ級組，Ⅱ級和Ⅲ級組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯增加，OR值分別為2.650和3.021。另外，ER陽性及脈管瘤栓的存在同樣增加了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，OR值分別為1.458和4.220。而年齡＞50歲組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低，盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.053）。

表1　2108例乳腺癌患者臨床病理特征

3　討論

盡管術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但ALND一直以來便是乳腺癌外科治療的重要組成部分，其臨床目的主要有兩個方面：其一是評估作用，即通過ALND對腋窩淋巴結(jié)受累狀況進行評估，從而識別病變范圍，判斷預(yù)后及指導(dǎo)后續(xù)治療；其二是治療作用，即通過ALND盡可能地切凈腫瘤，減少瘤負荷，從而降低腋窩復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高無瘤生存及遠期生存。然而，數(shù)十年的研究進展使ALND這兩方面的作用均受到挑戰(zhàn)。首先，SLNB目前已經(jīng)取代ALND成為臨床腋窩陰性T1～2期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)評估的主要手段，該技術(shù)的應(yīng)用以及在此基礎(chǔ)上的一些大規(guī)模的臨床研究［1-3］已經(jīng)能夠證實對于SLNB陰性甚至部分陽性患者來說，ALND并非必要；其次，系統(tǒng)性的全身治療進展如化療、內(nèi)分泌治療以及靶向藥物的應(yīng)用進一步降低了區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險，即便是對于一些有著切緣或腋窩殘留的患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險也遠低于預(yù)期［7-10］；最后，近年來研究進展認為相對于解剖學(xué)侵及范圍，腫瘤本身的生物學(xué)特征更能決定其預(yù)后和對治療的反應(yīng)，進一步弱化了ALND的兩方面作用。以上都提示對于臨床腋窩陰性的患者實施ALND應(yīng)當(dāng)采取慎之又慎的態(tài)度。

表2　臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

目前的爭論主要集中于臨床腋窩淋巴結(jié)陽性患者是否需要進行ALND，在這方面我們重點關(guān)注術(shù)前評估的準(zhǔn)確性。首先，需要解釋的是臨床陰性，也就是cN0，在前述的ACOSOG Z0011［1］、IBCSG 23-01［2］、AMAROS［3］三個大規(guī)模的臨床研究中，cN0僅僅指的是臨床腋窩觸診陰性（no palpable adenopathy），有理由考慮其準(zhǔn)確性會受到醫(yī)生和患者等多個主客觀因素的影響；其次，乳腺腫物穿刺或活檢后也會使腋窩淋巴結(jié)增大，導(dǎo)致假陽性的發(fā)生率增高；最后，在臨床工作中，更多的借助于影像學(xué)的評估如超聲、鉬靶以及MRI等，然而技術(shù)水平和經(jīng)驗的限制導(dǎo)致其準(zhǔn)確性依然受到質(zhì)疑。因此在目前來說，有必要從腫瘤自身的臨床病理角度來分析其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，使外科醫(yī)生對術(shù)前腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)有著更為精確的把握，降低臨床評估的假陽性率，減少ALND的實施從而降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

在本研究中腫瘤大小、組織學(xué)分級、脈管瘤栓是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，與多數(shù)文獻報道一致［11-14］。本研究中，腫瘤越大，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高，兩者之間基本呈線性關(guān)系。如腫瘤大小超過4 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險可達71.4%。推測除了時間累積效應(yīng)外，更多的淋巴管分布及侵犯也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增大的原因。同樣，建立在腺體和細胞異常分化基礎(chǔ)上的組織學(xué)分級，在某種程度上代表了腫瘤組織的惡性生物學(xué)行為，并與臨床轉(zhuǎn)歸有明顯關(guān)系，組織學(xué)分級越高，其分化程度越差，腫瘤更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，如在本組中浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險已達到Ⅰ級患者組的3倍以上（OR值為3.021）。盡管有研究者認為組織學(xué)分級與腫物直徑的相關(guān)性較高，從而間接地影響腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［15］，但本研究中依然顯示其為獨立的影響因素。此外，大多數(shù)研究中，脈管瘤栓均被認為是最強的獨立影響因素，本研究中同樣如此，在453例伴脈管瘤栓的患者中，有345例（76.2%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，顯著高于無脈管瘤栓者，OR值達到4.220。

研究中還發(fā)現(xiàn)浸潤性小葉癌較浸潤性導(dǎo)管癌有著更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，這方面的研究依然存在爭議，得到的結(jié)果并不一致，甚至完全相反［16］，我們推測這可能與樣本量有關(guān)。如在本組病例中僅僅存在30例浸潤性小葉癌，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏倚。再一個是年齡問題，盡管目前已經(jīng)明確年輕患者較年老患者預(yù)后差，但是否與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高有關(guān)仍未能統(tǒng)一，本組病例也僅顯示年齡≤50歲患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險可能較高（P=0.053），進一步的分層分析可能會有更為明確的答案。

理論上，ER陽性表達者通常細胞分化能力較好，細胞功能也接近正常，侵襲性較ER陰性患者弱，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險低。然而，本研究中結(jié)果與此相反，其他研究中得到的結(jié)果也多存在爭議［11，17］。分析其原因，首先，盡管出于概念和臨床應(yīng)用的方便性，腫瘤通常只被描述為激素受體陽性或陰性，但顯然受體濃度是個變量，以1%作為臨界值是否合理仍然存在爭議；其次，激素受體同樣存在不同的亞型，是否會對結(jié)果產(chǎn)生影響也未知；最后，高質(zhì)量的病理制作及質(zhì)控體系對于結(jié)果的判讀也有非常大的影響，同一張切片不同醫(yī)生也可能會有不同的報告結(jié)果。以上種種均需要我們進一步的探索和規(guī)范。

目前基因分型概念已被廣泛接受，它從分子生物學(xué)特征和基因譜表達等方面對腫瘤加以判斷，初步的研究已經(jīng)表明它能夠更精確地反映腫瘤的生物學(xué)行為，判斷預(yù)后，并有利于選擇和研究更具針對性的個體化治療方案。然而，本研究中并未發(fā)現(xiàn)該分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。提示我們腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的細胞分子學(xué)改變是一個十分復(fù)雜的過程，單靠這幾項指標(biāo)還遠不足以解釋，未來的研究依然任重而道遠。

綜上所述，從本研究結(jié)果看，對于一些臨床觸診或影像學(xué)診斷懷疑有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1～2期患者，是否直接行ALND仍應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度，如果同時伴有上述危險因素，如腫瘤較大或術(shù)前穿刺及活檢提示分化差或伴有脈管瘤栓者，直接行ALND是合理的；相反，則應(yīng)當(dāng)積極地實施SLNB，即便臨床對腋窩淋巴結(jié)已經(jīng)有所懷疑。至于ER、病理類型以及年齡是否對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有影響，我們認為仍然需要進一步的探索，盡管統(tǒng)計學(xué)上已經(jīng)顯示差異具有或接近有意義。由于實際操作困難，本研究未能直接選擇出臨床腋窩陰性的患者群進行分析，而是回顧性地選取了符合前述標(biāo)準(zhǔn)的所有患者；此外，我們也沒有對淋巴結(jié)受累數(shù)目進行相關(guān)因素的分析。盡管如此，該研究依然能對術(shù)前腋窩評估提供有益的補充，有助于臨床醫(yī)生正確選擇合理的腋窩處理方式。相信未來大樣本的前瞻性研究以及分子生物學(xué)上的進展能完整地揭示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的本質(zhì)，引導(dǎo)我們進行個體化的診治。

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Correlation between clinicopathological characteristics and axillary lymph nodes metastasis in 2108 patients with T1-2breast carcinoma

WANG Yi-peng ZHANG Yang WANG Zhong-zhao FANG Yi XUAN Li-xue GAO Ji-dong WANG Jing WANG Xiang CHEN Guo-ji#
Department of Breast Surgery，National Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

ObjectiveTo explore the correlation between axillary lymph node metastasis（ALNM）and clinicopathological characteristics in patients with T1-2breast carcinoma，in order to guide the application of sentinel lymph node biopsy（SLNB）to avoid the postoperative complications caused by axillary lymph node dissection（ALND）.MethodClinical data of 2108 patients with T1-2breast cancer were retrieved from institutional database，and then the clinicopathologic parameters were analyzed.Univariate and multivariate analysis were used to identify relevant factors predictive of axillary lymph node metastasis.ResultIn the enrolled 2108 patients，1021（48.4%）cases were observed with lymph node metastasis.In univariate analysis，the incidence of ALNM was significantly associated with age，tumor size，pathological type，histological grade，lymph-vascular invasion（LVI），ER，PR，Ki-67 expression and molecular subtyping（all P＜0.05）；while HER-2 status was irrelevant.In multivariate analysis，ALNM was significantly associated with the tumor size，pathological type，histological grade，LVI and ER receptor status（all P＜0.05），and age was also a potential yet independent predictor（P=0.053）.ConclusionLarger tumor size，infiltrating lobular carcinoma，higher histological grade，the presence of LVI，as well as the positive expression of ER had a higher risk of developing ALNM，and a younger age（≤50）also may be a risk-prone factor.In all，caution is suggested when ALND is applied.

breast carcinoma；axillary lymph node metastasis；sentinel lymph node biopsy；axillary lymph node dissection

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.09

2016-05-04）

（corresponding author），郵箱：yidoctor99@126.com