雷公藤多甙治療兒童重癥紫癜性腎炎109例療效觀察

汪莉

摘要：目的 探討雷公藤多甙治療重癥紫癜性腎炎（HSPN）療效和安全性，為重癥紫癜性腎炎的治療提供臨床依據。方法 109例糖皮質激素治療4w尿蛋白仍未轉陰的重癥HSPN患兒，應用雷公藤多甙1mg/（kg·d），最大量不超過45mg/d，分次口服，療程3～6個月，雷公藤多甙治療前根據24h尿蛋白排泄量分為三組：輕度（35例）、中度（34例）、重度（40例）腎受累組。觀察比較各組患兒尿蛋白轉陰時間，于雷公藤多甙治療前、治療1～2個月及停藥后4w內動態觀察血常規、肝腎功能、心肌酶、性激素及心電圖的變化。結果 ①HSPN各組平均尿蛋白轉陰時間（37.21±32.63）d；輕度、中度腎受累組尿蛋白轉陰時間較重度腎受累組明顯縮短[（29.2±52.0）d，（30.2±21.1）d比（52.3±35.9）d]（P<0.05）。②HSPN患兒尿蛋白轉陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量呈正相關（r=0.2，P<0.05）。③109例患兒進行了4～60個月的隨訪，平均隨訪時間（20.7±14.1）個月，截至2015年6月1日全部患兒病情均處于完全緩解期。治療及隨訪期間尚未發現嚴重不良反應。結論 本研究提示應用雷公藤多甙治療兒童重癥HSPN只要嚴格掌握劑量及療程，仍有良好的療效與安全性。

關鍵詞：雷公藤多甙；紫癜性腎炎；療效；兒童

紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）是兒童時期最常見的繼發性腎臟病，腎臟受累嚴重程度是決定兒童過敏性紫癜遠期預后的重要因素，并且重癥HSPN已成為導致兒童終末期腎臟病的重要原發病[1，2]。重癥HSPN的有效治療方案一直存在爭議，故探討其有效治療措施有重要臨床意義。雷公藤類藥物治療蛋白尿性腎臟病有良好的療效，故在HSPN患兒的治療中應用較為廣泛。近年來國內醫學較多研究提示雷公藤多甙聯合糖皮質激素治療HSPN療效優于僅用糖皮質激素治療患兒[1～3]。該藥治療兒童HSPN的治療劑量及療程各異。為探討雷公藤多甙治療兒童HSPN的療效和安全性，本研究對109例經糖皮質激素治療4w尿蛋白仍未轉陰的重癥HSPN患兒應用統一劑量及療程的雷公藤多甙治療，治療前根據24h尿蛋白排泄量（24h urinary protein excretion，24U-TP）分為輕中重三組，觀察比較各組尿蛋白轉陰時間，并對血液、肝臟、腎臟、心臟及性腺等器官的毒副作用進行系統觀察及4～60個月的隨訪。為重癥紫癜性腎炎的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年1月1日～2015年1月1日安徽醫科大學第一附屬醫院兒科重癥HSPN患兒109例（24U-TP≥ 50mg/kg），診斷均符合中華醫學會兒科腎臟學組2008年修訂的兒童HSPN診斷標準[4]。急性期均靜脈應用糖皮質激素治療，甲潑尼龍10～15mg/（kg·次），每日或隔日1次，3次為1個療程，沖擊2個療程，沖擊結束后序貫潑尼松1.5mg/（kg·d），分次口服至4w尿蛋白仍未轉陰加用雷公藤多甙1mg/（kg·d），分次口服，最大量不超過45mg/d，根據尿蛋白轉陰情況確定療程3～6個月；口服雷公藤多甙的同時，潑尼松逐漸減量；輔以抗凝、血管緊張素轉換酶抑制劑、維D鈣等治療。109例均為初發病例，腎臟損害均發生于病程的6個月內，其中男64例，女45例；男女之比1.4：1；年齡4～16歲，平均（10.4±2.6）歲。治療前根據24h尿蛋白排泄量分為三組：①輕度腎受累組（35例）：150mg≤24h尿蛋白排泄量≤20mg/（kg·d）；②中度腎受累組（34例）：20mg/（kg·d）<24h尿蛋白排泄量<50mg/（kg·d）；③重度腎受累組（40例）：24h尿蛋白排泄量≥50mg/（kg·d）。

1.2方法

1.2.1觀察指標及隨訪方法 患兒入院時均建立專病隨訪檔案，詳細記錄患兒臨床癥狀、體征、實驗室檢查結果、治療方法、尿蛋白轉陰時間、雷公藤多甙療程、藥物不良反應等，出院后?？崎T診定期復診，填寫患兒療效觀察指標及藥物不良反應觀察的結果。

1.2.2安全性觀察指標 應用雷公藤多甙治療前、治療1～2個月、停藥后4w內觀察血液學參數（血白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數）、肝功能[血漿白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）]、腎功能（肌酐、尿素氮）、心肌酶、心電圖及性激素（孕酮II、雌二醇、睪酮）動態變化。

1.3復發和反復的界定 復發指停止口服雷公藤多甙及潑尼松后連續3d尿蛋白由陰性轉為陽性，或24h尿蛋白排泄量≥150mg；反復指口服雷公藤多甙過程中，尿蛋白轉陰后出現以上同樣變化。

1.4統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行分析。正態分布計量資料以（x±s）表示，多個樣本均數間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法。組間比較用配對t檢驗。2個變量間的相關分析采用Pearson直線相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1療效 見表1。輕度腎受累組、中度腎受累組尿蛋白轉陰時間較重度腎受累組明顯縮短，差異有統計學意義[（29.2±52.0）d，（30.2±21.1）d比（52.3±35.9）d]（P<0.05）。各組尿蛋白轉陰時間3～403d，平均尿蛋白轉陰時間（37.21±32.63）d。用藥1個月時，60例（55.0%）尿蛋白轉陰，輕度腎受累組尿蛋白轉陰時間短于中度腎受累組（P<0.05），輕、中度腎受累組尿蛋白轉陰時間短于重度腎受累組（P<0.05）；用藥2個月92例（84.4%）尿蛋白轉陰。用藥6個月時107例（98.2%）尿蛋白轉陰，1例改霉酚酸酯口服，8個月后尿蛋白轉陰；1例合并急性腎衰竭，停藥6個月以上尿蛋白仍未轉陰。截至2015年6月1日109例患兒病情均處于完全緩解期。

2.2不良反應 109例重癥HSPN患兒進行了4～60個月的隨訪，平均隨訪時間（20.7±14.1）個月。雷公藤多甙治療過程中及停藥后血白細胞計數均值較治療前降低[（8.7±2.7）×109/L，（8.1±2.8）×109/L 比（11.2±3.4）×109/L]（均P<0.05），但治療后的白細胞計數仍在正常范圍內。在治療過程中，4例患兒出現ALT和/或AST升高，停藥后復查患兒轉氨酶均正常。3例患兒出現心電圖異常，其中1例ST段改變，2例竇性心律不齊，停藥后復查在隨訪過程中均恢復正常。64例男性患兒中10例在治療過程中血睪酮值較治療前下降，但停藥后恢復到治療前水平；45例女性患兒中有9例血孕酮Ⅱ及雌二醇治療后反而較治療前升高，其中5例女性患兒（年齡11～13歲）在雷公藤治療過程中月經初潮。白蛋白、血紅蛋白、血小板計數、肌酐、尿素氮、心肌酶治療前后均在正常范圍內，且差異均無統計學意義（均P>0.05）。治療及隨訪期間無一例患兒因血壓明顯增高而終止治療，治療期間也未出現其他嚴重并發癥如嚴重感染、充血性心力衰竭、癲癇、心律不齊等。

2.3尿蛋白轉陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量關系 重癥HSPN患兒尿蛋白轉陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量呈正相關（r=0.2，P<0.05），見圖1。

圖1 尿蛋白轉陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量關系

2.4 HSPN各組雷公藤多甙療程比較 結果見表1：雷公藤多甙療程：輕度腎受累組較中、重度腎受累組明顯縮短（P<0.05），中度腎受累組較重度腎受累組明顯縮短（P<0.05），差異有統計學意義。平均雷公藤多甙療程（3.6±1.1）月。

2.5反復和復發 1例HSPN患兒出現了病情反復（反復率0.9%），改環磷酰胺靜滴尿蛋白轉陰。2例于停藥3月～2年復發（復發率1.8%），經重新治療并加用其他免疫抑制劑好轉。

3 討論

過敏性紫癜是兒童時期常見的系統性小血管炎，約40%的患兒在起病的4～6w內出現腎臟受累，稱之為HSPN。腎臟受累后可出現水腫、血尿、蛋白尿進一步加重病情，部分數年后可進展至終末期腎臟病[1，2]。2009年《紫癜性腎炎診治循證指南解讀》建議雷公藤多甙可選用于孤立性血尿、輕中度蛋白尿及病理分型在Ⅲa以下的患兒[4]。本研究對109例應用糖皮質激素治療4w尿蛋白仍未轉陰的重癥HSPN患兒加用雷公藤多甙治療，且統一劑量及療程，用藥6個月時完全緩解率98.2%，平均尿蛋白轉陰時間（37.21±32.63）d，隨訪4～6個月無1例患兒進展至慢性腎功能不全，反復和復發率低。浙江省兒童醫院報道42例重度腎受累且病理提示<50%新月體形成HSPN患兒，口服潑尼松及雷公藤多甙1.5mg/（kg·d），最大量不超過60mg/d，療程6～9個月，用藥6個月時完全緩解33%，部分緩解62%[3]。河南中醫藥大學9例病理分級Ⅵ級[4]HSPN患兒應用糖皮質激素聯合雷公藤多甙1.5mg/（kg·d），療程3～7個月，用藥6個月時8例（88.9%）尿蛋白轉陰[2]。因此，應用雷公藤多甙治療兒童重癥HSPN只要嚴格掌握劑量及療程，仍有良好的療效。

雷公藤類藥物對血液、肝臟、腎臟、心臟及性腺等器官有毒性作用，且不良反應的發生及損傷程度與總的藥物劑量密切相關，但是具有可逆性，停藥后一般可自行恢復[5]。近年來研究表明雷公藤多甙應用于HSPN具低毒副作用，臨床上僅有少數患兒可出現短暫的肝功能異常、心肌損傷或高血壓[2，3]。張[6]等報告雷公藤多甙治療HSPN高劑量1.5mg/（kg·d）在改善尿蛋白和血尿方面顯著優于低劑量1mg/（kg·d），安全性方面不及低劑量，臨床常有白細胞減少和肝功能異常等不良反應的報告。Ding等[7]研究模擬兒科臨床用藥，采用3～4齡幼年大鼠為研究對象（大鼠的性成熟期在9w左右，4w齡大鼠正處于生殖發育時期），發現臨床高劑量雷公藤多甙（1.5mg/kg）對幼年大鼠發育為成年大鼠后生育能力和所生仔鼠的生長發育未見明顯影響。Su等[8]研究進一步提示雷公藤多甙可通過TGF-β1信號通路減輕對大鼠卵巢功能損傷。本研究結果顯示，雷公藤多甙低劑量1mg/（kg·d），短療程（3～6個月）應用于兒童重癥HSPN具有較好的安全性，除個別患兒可出現短暫輕度的肝臟及心肌損傷外，未發現對血液、腎臟功能及對性激素水平的明顯影響。

本結果還發現輕中度腎受累組尿蛋白轉陰時間較重度腎受累組明顯縮短，重癥HSPN患兒尿蛋白轉陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量呈正相關，均提示腎受累程度決定雷公藤多甙療效。近年來國內外一些回顧性及前瞻性研究發現糖皮質激素聯合免疫抑制劑（如雷公藤多甙、硫唑嘌呤、環磷酰胺、咪唑立賓或尿激酶等）應用于重癥HSPN具有明顯的臨床療效[1～5]。全國兒童常見腎臟病診治現狀調研工作組對全國40所醫院4863例HSPN患兒進行調查發現激素聯合雷公藤多甙治療611例（12.6%），單用雷公藤多甙340例（7.0%），對于腎病綜合征型及腎病水平蛋白尿患兒，多家單位仍以激素或激素聯合雷公藤多甙治療為主[5]。雷公藤多甙是從中藥雷公藤中提取的有效成分，具有獨特的抗炎及免疫抑制作用，能抑制淋巴細胞的增殖，誘導外周活化的T淋巴細胞的凋亡，抑制淋巴細胞白介素2的產生和T細胞活化、抑制NF-κB活化、抑制抗體產生，還能改善足細胞表面蛋白分子的結構和分布，從而減輕蛋白尿，此外它還能增加糖皮質激素受體的表達，從而增強激素的療效。本研究結果顯示重癥HSPN疾病活動期經甲潑尼龍沖擊治療2個療程后序貫潑尼松口服至4w尿蛋白不轉陰，即應加用雷公藤多甙1mg/（kg·d）口服，并根據尿蛋白轉陰情況確定療程3～6個月，對于反復和/或復發患兒，需調整治療或選用其他免疫抑制劑。

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編輯/倪冰冰