胰島素強化治療對重度燒傷并發應激性高血糖老年患者早期認知功能及預后的影響

孫　勇，范　薇，王光軍，於國軍，張大維

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·論著·

胰島素強化治療對重度燒傷并發應激性高血糖老年患者早期認知功能及預后的影響

孫勇，范薇，王光軍，於國軍，張大維

目的探討胰島素強化治療對重度燒傷并發應激性高血糖老年患者早期認知功能、血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、S100β含量和預后的影響。方法80例重度燒傷并發應激性高血糖老年患者，按隨機數字表法分為強化組(40例)和常規組(40例)，強化組患者入院后即行胰島素強化治療，將血糖水平控制在6.0～8.0mmol/L，常規組患者入院后予以臨床常規治療，胰島素控制血糖水平在8.1～10.0mmol/L。分別于入院即時(T0)，治療開始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)測定簡易精神狀態量表(MMSE)評分、評價認知功能障礙的發生率，并檢測血清NSE和S100β含量。觀察兩組患者多器官功能衰竭綜合征(MODS)、膿毒癥、低血糖發生率及病死率。結果治療第2～7天，強化組MMSE評分顯著高于相應時間點常規組，認知功能障礙發生率、血清NSE和S100β含量明顯低于常規組(P<0.05)。與入院即時比較，常規組和強化組分別從治療第5～7天和第2～7天MMSE評分升高，認知功能障礙發生率和血清NSE、S100β含量下降(P<0.05)。與常規組比較，強化組治療近期MODS及膿毒癥發生率顯著下降(P<0.05)，低血糖發生率及病死率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論胰島素強化治療可以改善重度燒傷老年患者早期認知功能，減少MODS和膿毒癥發生率，降低患者血清NSE和S100β含量。

燒傷; 胰島素; 高血糖; 認知功能障礙; 老年

任何直接或間接損傷大腦皮層結構或功能的因素都可以引起認知功能的改變，老年患者由于本身神經系統的生理學退化(如組織代謝力下降、腦內神經遞質合成減少、炎癥因子的神經毒性作用等)[1]，認知功能障礙發生率高于其他年齡段人群,當其再遭受嚴重燒創傷時，就更容易出現認知功能障礙。大量動物實驗證明胰島素能夠有效改善重大創傷下機體應激性高血糖狀態，抑制神經原細胞的凋亡，調節腦代謝，具有腦保護作用[2]。本研究針對重度燒傷并發應激性高血糖的老年患者施以胰島素強化治療，觀察其對患者的認知功能和預后的影響，報告如下。

資料與方法

1一般資料

筆者選取2005年1月～2015年8月收治的老年重度燒傷患者80例，年齡60～75歲,男女不限。入選標準：(1)傷前一般情況良好，意識清醒，無神經系統或精神類病史，無酗酒或精神類藥物服用史，無心、腦、肺等重要臟器功能障礙，無視聽及溝通障礙。(2)傷后6～10h入院治療,且符合重度燒傷診斷標準(燒傷總面積30%～49%，以Ⅱ度燒傷為主,燒傷部位主要位于軀干和四肢)，無嚴重復合傷,無呼吸道損傷。(3)合并應激性高血糖(新入院兩次血糖檢測：空腹血糖>6.1mmol/L或隨機血糖>11.1mmol/L[3]),既往無糖尿病史或其他內分泌及代謝性疾病病史。(4)治療期間未服用或未行全身麻醉等影響認知功能的藥物或治療操作。采用隨機數字表法將患者分為強化組和常規組，每組40例。本研究已獲醫院倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。

2治療方案

兩組患者入院后即建立中心靜脈通路,強化組予以連接胰島素微量注射泵,初始胰島素泵注速度2～4U/h，依據血糖監測值調節泵注量，目標血糖值6.0～8.0mmol/L[4],采用One-Touch型血糖儀(美國,強生公司)監測血糖，1次/1～2h，直至胰島素減量及停用后24h血糖值≤8mmol/L。常規組皮下注射胰島素，目標血糖值8.1～10.0mmol/L，監測血糖，1次/1～2h。兩組患者血糖達到目標范圍后，減少或停止使用胰島素；血糖波動較大時，調整胰島素用量；當血糖值<3.8mmol/L時，補充葡萄糖注射液，達上述水平后停止輸注。

兩組患者常規抗休克、抗感染及營養支持等治療，如需全胃腸外營養治療，正常給予所需胰島素，并監測外周血糖，治療方案大致相同。

3觀察指標

3.1認知功能的評價采用雙盲法分別于入院即時(T0)，治療開始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)應用簡易精神狀態量表(MMSE)評定患者認知功能，包括定向力(0～10分)、重復能力和記憶力(0～6分)、計算能力(0～5分)和語言能力(0～9分)，評分范圍0～30分。MMSE評分28～30分為正常，無認知功能障礙，MMSE評分﹤28分認為出現認知功能障礙(24～27分為輕度認知功能障礙，19～23分為中度認知功能障礙，0～18分為重度認知功能障礙[5])。

3.2血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β含量抽取患者入院即時(T0)，治療開始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)靜脈血樣，離心后取血清置于-80℃冰箱內保存待用，酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE和S100β含量(試劑盒購自上海信譽生物科技有限公司)。

3.3臨床療效相關情況觀察兩組患者近期(28d)多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、膿毒癥、低血糖(<3.8mmol/L為低血糖[6])發生率及病死率。

4統計分析

結　果

1兩組患者一般情況比較

兩組患者一般情況，包括年齡、性別構成、身高、體重、受教育程度、燒傷面積和入院即時血糖和糖化血紅蛋白差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2治療期間MMSE評分及認知功能障礙發生率

組間比較：治療第2～7天，強化組MMSE評分顯著高于相應時間點常規組，認知功能障礙發生率明顯低于常規組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

組內比較：與入院即時比較，常規組和強化組分別從治療第5～7天和第2～7天MMSE評分顯著升高，認知功能障礙發生率下降，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2、3。

3治療過程中患者血清NSE和S100β含量變化

組間比較：治療第2～7天，強化組患者血清NSE和S100β含量顯著低于相應時間點常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。

組內比較：與入院即時比較，常規組和強化組分別從治療第5～7天和第2～7天血清NSE和S100β含量下降，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4、5。

4兩組患者近期臨床療效相關情況

與常規組比較，強化組治療近期(28d)MODS、膿毒癥發生率顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，低血糖發生率及病死率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，表6。

表1　兩組患者一般情況比較

表2　兩組患者MMSE評分比較

與常規組比較：*P<0.05，**P<0.01；與T0比較：#P<0.05，##P<0.01

表3　兩組患者認知功能障礙發生率(%)

與常規組比較：*P<0.05,**P<0.01；與T0比較：#P<0.05，##P<0.01

表4　兩組患者血清NSE含量變化

與常規組比較:*P<0.05,**P<0.01；與T0比較:#P<0.05，##P<0.01

表5　兩組患者血清S100β含量變化

與常規組比較：*P< 0.05,**P<0.01；與T0比較：#P<0.05，##P<0.01

表6　兩組患者近期臨床療效相關情況比較(%)

與常規組比較：*P<0.05

討　論

重度燒傷常伴發應激性高血糖，高血糖狀態持續存在會導致機體燒傷休克期過渡不平穩，感染期延長，創面愈合困難，增加病程中MODS和膿毒癥等的發生，這已成為重度燒傷死亡率居高不下的一個獨立因素。目前認為高血糖與應激狀態下機體交感神經興奮，兒茶酚胺、糖皮質激素、胰高血糖素等促糖激素分泌有關，同時胰島B細胞功能受損、組織糖利用障礙、胰島素抵抗等因素也是導致機體持續遭受高糖攻擊的重要原因[7]。嚴重燒傷患者尤其是老年患者由于病程中體液大量丟失，循環和神經內分泌因子再分布，腦組織灌注減少，酸性物質堆積，導致大腦皮層結構或功能不同程度受損，引發認知功能障礙[8]。

應激和炎癥是認知功能障礙的誘發因素之一，而在嚴重燒傷的老年患者中應激性高血糖與認知功能障礙常常相伴出現，且燒傷程度越重、血糖增高越明顯，對認知功能影響也越大。Jeschke等[9]實驗證明對應激狀態下的機體給予外源性胰島素不僅可以有效控制高血糖狀態，還可以改善神經系統功能，減少病理性損害。目前，對于重癥患者并發應激性高血糖時實施胰島素治療，將血糖水平控制在什么范圍并無統一標準。依據美國波特蘭標準，血糖水平在6.0～8.0mmol/L可有效改善患者預后，其死亡率、傷口感染率與非糖尿病患者無差異，但有發生低血糖的風險。持續的低血糖不僅增加了腦功能障礙和心、腦血管意外的風險，嚴重的還會危及生命。而Bellomo和Egi[10]認為，血糖水平安全范圍為8.0～10.0mmol/L，這可以降低低血糖的發生率，且患者預后與血糖控制在6.0～8.0mmol/L水平的患者并無差異。本實驗對受試者實施胰島素強化和常規兩種治療方案，分別將兩組患者血糖控制在6.0～8.0mmol/L和8.1～10.0mmol/L，旨在觀察不同血糖水平對老年患者認知功能和預后的影響。結果顯示，治療第2～7天，強化組MMSE評分顯著高于相應時間點常規組，認知功能障礙發生率明顯降低。有文獻報道[10]胰島素腦保護作用主要與以下機制相關：(1)胰島素可以維護血腦屏障的完整性，減輕線粒體腫脹，促進神經元細胞內Ca2+外流，增加細胞外-氨基丁酸(GABA)的釋放，抑制凋亡，減少神經元損傷。NSE和S100β是神經系統損傷較敏感和特異的化學標記物，廣泛存在于腦細胞內。目前認為當認知功能障礙發生時，神經細胞遭受缺血低氧、炎癥因子及應激損傷，細胞膜通透性改變。神經細胞受損時，NSE及S100β等損傷標記物會大量漏出，通過血腦屏障入血，通過監測外周血NSE及S100β水平可一定程度反映患者腦損傷情況。結果顯示胰島素強化組在治療第2～7天，血清NSE和S100β含量明顯低于常規組，此結果與兩組MMSE評分相一致。同時，通過體外細胞培養實驗證明，胰島素還對膽堿能和多巴胺能神經元有促生長作用。(2)胰島素可以影響海馬突觸的可塑性進而影響學習記憶功能，還能減少淀粉樣蛋白(Aβ)的生成，促進其降解，而Aβ的聚集與認知功能的改變密切相關。它還能提高胰島素樣生長因子水平，胰島素樣生長因子對腦損傷或生理性衰老所致的認知損傷和空間記憶都有積極的作用[11]。此外，胰島素自身的降糖和抗炎作用在改善認知功能方面也不容忽視，它可以改善燒傷后機體的負氮平衡，促進創基的修復，調節腦代謝，減少神經毒性。

重癥燒傷患者機體處于應激狀態，常常表現為容量不足、血糖異常升高及過度炎性反應，加之燒傷本身的病程特點往往波及機體多個器官，出現MODS、膿毒癥等嚴重并發癥。本研究表明胰島素強化治療不僅可以穩定血糖，還可以有效降低MODS和膿毒癥發生率，改善預后。這可能與胰島素通過參與細胞及體液免疫，改變炎癥介質趨化、吞噬功能，同時活化內皮細胞，改善血液及有害物滯留，中斷感染和功能不全的惡性循環有關。

綜上所述，對重度燒傷并發應激性高血糖的老年患者實施胰島素強化治療，可以改善患者早期認知功能，減少MODS和膿毒癥發生率。但在胰島素的使用過程中，臨床工作者應做到精密調控和及時干預，以期取得更有效而安全的療效。

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(本文編輯： 秦楠)

Effects of insulin intensive therapy on early cognitive function and prognosis of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia

SUN Yong1,FAN Wei2,WANG Guang-jun1,YU Guo-jun1,ZHANG Da-wei1

(1.Department of Burn and Plastic Surgery,Huai’an First People’s Hospital,Nanjing Medical University，Huai’an223300,China；2.Department of Anesthesiology,Huai’an First People’s Hospital,Nanjing Medical University，Huai’an223300,China)

ObjectiveTo investigate the effects of insulin intensive therapy on early cognitive function, contents of NSE and S100β and prognosis of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia. MethodsEighty elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia were randomly divided into intensive group(n=40) and conventional group(n=40). Insulin intensive therapy was given to the patients in the intensive group to maintain blood glucose level at 6.0-8.0mmol/L ofter admission. Blood glucose level of patients in the conventional group was maintained at 8.1-10.0mmol/L under routine clinical treatment. MMSE(mini-mental state examination) score and the incidence rate of cognitive dysfunction were measured at the time of admission(T0) and at 1d(T1),2d(T2),3d(T3),5d(T4),7d(T5) after treatment. Also,the serum contents of NSE and S100β were determined at the same time as before. The incidence rates of MODS,sepsis,hypoglycemia and death were recorded in the two groups. ResultsMMSE scores in the intensive group were higher,while the incidence rates of cognitive dysfunction and the serum contents of NSE and S100β were lower than those of the conventional group from T2-T5(P<0.05). Compared with T0,MMSE scores in the intensive group and conventional group were increased at T2-T5and at T4-T5respectively,while cognitive dysfunction and the serum contents of NSE and S100β were decreased(P<0.05). Incidence rate of MODS and sepsis were obviously lower in the intensive group than the conventional group after insulin intensive therapy. ConclusionInsulin intensive therapy can improve cognitive function,reduce incidence rates of MODS and sepsis,and decrease serum contents of NSE and S100β of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia.

burn; insulin； hyperglycemia; cognitive dysfunction； elderly

1009-4237(2016)09-0549-04

223300 江蘇，南京醫科大學附屬淮安第一醫院燒傷整形科(孫勇，王光軍，於國軍，張大維)，麻醉科(范薇)

R 644

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2016.09.011

2015-09-05;

2015-12-11)