米卡芬凈治療兒童血液腫瘤侵襲性真菌感染療程的對照研究

蔡志明，黃志鋒

福建省泉州市第一醫院兒科，福建泉州000000

米卡芬凈治療兒童血液腫瘤侵襲性真菌感染療程的對照研究

蔡志明，黃志鋒

福建省泉州市第一醫院兒科，福建泉州000000

目的探討米卡芬凈（MCM）治療兒童血液腫瘤并侵襲性真菌感染的療程。方法方便選取2013年9月—2015 年8月泉州市第一醫院對血液腫瘤35例化療期間合并侵襲性真菌感染（IFI），隨機分成A、B兩組應用MCM治療。對比評價A組16例療程6周與B組19例療程8周的療效。記錄兩組治療后CT、B超等影像學的改變，G/GM實驗、血培養等實驗室檢查轉陰時間。結果兩組治療6周時兩組共17例痊愈，9例顯效，痊愈率48.6%，顯愈率77.1%。在8周時18例痊愈，8例顯效，痊愈率51.4%，顯愈率74.3%。第8周末時，療程6周顯愈率68.8%，療程8周顯愈率78.9%。兩組治療效果比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論MCM治療IFI療效高；療程6周痊愈者，可不延長療程。顯效者適當延長療程。

米卡芬凈；真菌；血液腫瘤

［Abstract］Objective To investigate the efficacy of micafungin（MCM）in treatment of children with hematological tumor and invasive fungal infection.Methods Convenient selection divided into A，B two groups of treating with MCM during the period of chemotherapy of children with hematological tumor patients from September 2013 to August 2015 in Quanzhou First Hospital..Evaluat the efficiency of treatment between group A（16 cases in 6 weeks）and group B（19 cases in 8 weeks）with invasive fungal infection（IFI）treated Results The two groups after 6 weeks of treatment in two groups of 17 cases were cured，9 cases were effective，the cure rate was 48.6%，efficiency of 77.1%.At 8 weeks，18 cases were cured，8 cases were effective，the cure rate was 51.4%，efficiency of 74.3%.At the end of the eighth week course of 6 weeks，the effective rate was 68.8%，the effective rate was 78.9%for 8 weeks（P＞0.05）.Conclusion MCM therapy is effective in the treatment of IFI；treatment of 6 weeks recovery，may need have to prolong the course.Effective in the treatment might to extend the period.

［Key words］Micafungin；Fungal；Hematological tumor

目前兒童血液腫瘤治療方案已比較成熟，侵襲性真菌感染（IFI），隨著化療后粒細胞的缺乏、免疫功能的下降，發病率逐漸上升，死亡率也增高［1］。影響原發病治療，導致治療失敗，甚至死亡。抗真菌藥物的研究發展，有效地提高了血液腫瘤治療的成功率和患兒的生存率。但目前抗真菌藥對IFI的療程尚無統一標準，對于真菌血癥患者，一般治療大約2～3周，對臨床診斷/確診患者，需要3～6個月［2］。國內兒科專家建議療程至少6～12周。長時間應用抗真菌藥物，不良反應對兒童的生長發育，生活質量及給家庭經濟帶來的困擾不容忽視。因此迫切需要制定一個合理的抗真菌療程。市場上抗真菌藥物抗菌譜不一，療效不同，需要的療程應有相應區別。該研究開始于2013年9月，截止至2015年12月方便選取35例并經醫院倫理委員會同意，旨在于探討MCM治療兒童血液腫瘤并IFI感染的療程，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

方便選取泉州市第一醫院兒科收治的血液腫瘤化療后骨抑期確診與臨床診斷的患兒35例。其中ALL 22例，AML 10例，NHL 3例。其中20例影像學符合IFI，27例真菌G和/或GM實驗陽性；8例血培養陽性（4例白色念珠菌、1例黃曲霉菌，1例熱帶念珠菌，1例煙曲霉菌，1例近平滑念珠菌），5例痰培養陽性（其中3例白色念珠菌，1例克柔念珠菌、1例光滑念珠菌）。參照血液/惡性腫瘤患者IFI診斷標準和治療原則［2］。其中確診10例，臨床診斷25例。隨機分組，A組療程6周者16例，男10例、女6例，年齡（3.6±0.44）。B組療程8周者19例，男12例、女7例，年齡（4.0±0.21）歲。兩組治療前無嚴重心肺功能異常、嚴重肝腎功能損害或電解質紊亂。兩組患兒性別、年齡、嚴重程度等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1原發病治療ALL按2006中國兒童急性淋巴細胞白血病診療建議治療；AML按2006急性兒童髓細胞白血病診療建議治療；NHL按2011中國兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議治療。

1.2.2診斷方法發熱持續48 h，體溫≥38.5℃，予行血常規、尿常規、PCT、血培養2次（如有動靜脈置管者，1次為導管內培養），有呼吸系統表現行胸片和/或肺部高分辨CT、痰培養，腹部臟器B超。參照中國侵襲性真菌感染工作組制定的血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）。

1.2.3治療方法米卡芬凈（商品名米開民，國藥準字J20120009，生產批號：021690）治療劑量：3～4 mg/（kg·d），1次/d，靜脈滴注［2］。療程：A組6周，B組8周。

1.3統計方法

使用SPSS 13.0統計學軟件對治療前后差異進行分析統計。性別、年齡、計數資料以頻數用百分數表示，比較采用χ2檢驗，差異有統計學意義為P＜0.05。

2　結果

2.1療效評價

A組與B組痊愈率比較差異無統計學意義，顯愈率比較差異無統計學意義。

表1　比較A、B組治療結束時的評估結果

B2為B組治療第6周的評估，B組中治療8周時增加1例痊愈，但痊愈率比較差異無統計學意義。

表2　比較B組與治療6周時兩組評估結果

A2為治療A組6周再停藥2周的評估，結果1例顯效病情反復，顯愈率差異無統計學意義，痊愈病例無復發。

表3　比較A組與A2組評估結果

兩組在開始治療的第8周末的痊愈率差異無統計學意義。兩組顯愈率差異無統計學意義。

表4　比較療程不同的兩組在8周末的評估結果

2.2不良反應評價

全部病例中未見明顯嚴重不良反應。未見明顯皮疹，靜脈炎、黃疸，未發現相關的溶血或腎功能異常。

3　討論

血液腫瘤的患兒化療后骨抑期是侵襲性真菌感染的高發期，死亡率高。早期、有效的抗真菌治療成為面臨的一項重大問題。抗真菌藥物的不斷研發、應用，挽救了患兒生命。國內兒科專家建議療程至少6～12周［3］。米卡芬凈作為新型棘白菌素類半合成抗真菌藥，抗菌譜覆蓋常見病原念珠菌、曲霉菌。許多報道米卡芬凈治療痊愈率及有效率高［4］。高效的治療，能否減短療程。目前尚未有關于療程選擇的報道。該研究結果表明，米卡芬凈6周痊愈率與8周者無明顯差別，顯愈率亦無顯著差別。說明在達到痊愈標準的真菌感染，療程6周已足夠，增加療程無意義。但研究中有1例顯效增加療程而達到痊愈。1例顯效未增加療程后病情反復。分析原因系影像學表現病灶擴大。說明在顯效者增加療程有利于痊愈。由于研究病例數較少，顯效者治療延長的療程需要更多研究結果來推薦。另外，米卡芬凈的還有個優點是不良反應少［5］。因其作用于真菌細胞壁，抑制1-3-β-d葡聚糖合成酶作用，導致細胞滲透性增加，真菌細胞溶解死亡。人類細胞不存在細胞壁，故對人體作用小。該研究病例均未出現嚴重不良反應，但Yoshizawa報道；療程6周以上可出現嚴重溶血及腎衰竭［6］。增加療程可能增加嚴重不良反應的發生。一線抗真菌藥物伏立康唑雖療效亦高，但有報道達14.3%的受試者不能耐受不良反應而退出治療［7］。其不良反應相對米卡芬凈高且較明顯［8］。同樣，兩性霉素B更是因其不良反應大限制其應用［9］。因此需要更多關于抗真菌治療的療程研究，有利于指導合理應用抗真菌藥物，減少耐藥及不良反應的發生。

綜上所述，新型抗真菌藥物米卡芬凈治療6周達治愈標準者可停藥；而達顯效標準者，增加療程有可能達痊愈。該研究治療對象數量較少、感染部位多樣、病原菌不一，存在多個因素影響。希望將來更深入針對某個抗真菌藥對某個臟器某種真菌感染進行多中心精準化研究，提供更合理療程建議以規范治療。

［1］吳德沛.惡性血液病患者侵襲性真菌感染現狀及診治進展［J］.中華內科雜志，2008，47（2）：157-159.

［2］中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（第三次修訂）［J］.中華內科雜志，2010，49（5）：451-454.

［3］中華醫學會兒科學分會血液組，兒童血液系統疾病及惡性腫瘤侵襲性真菌病診療建議［J］.中華兒科雜志，2014，52 （6）：426-429.

［4］郝純良.米卡芬凈治療小兒白血病粒缺期肺侵襲性真菌感染的臨床觀察［J］.現代腫瘤學，2011，19（4）：749-752.

［5］沈楊，韓明哲.米卡芬凈治療血液系統惡性疾病合并侵襲性真菌感染療效和安全性分析［J］.中國實用內科雜志，2008，28（9）：801-802.

［6］Yoshizawa S，Gotoh M，Kitahara T，et al.Micafungin induced hemolysis attack due to drug-dependent antibody persistingfor more than 6weeks［J］.Leukemia Research，2010，34（2）：1-60.

［7］鄭麗.伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染療效分析［J］.中外醫療，2015（14）：112-113

［8］李方方.伏立康唑治療侵襲性真菌感染的有效性及安全性的Meta分析［J］.實用藥物與臨床，2013，16（2）：107-110

［9］劉曉東.兩性霉素B與兩性霉素B脂質體不良反應文獻分析［J］.中國臨床藥學雜志，2014，23（4）：252-254..

Study of Micafungin Treatment for Children with Hematological Tumor and Invasive Fungal Infection

CAI Zhi-ming，HUANG Zhi-feng
Pediatric in Quanzhou First Hospital in Fujian Province，Quanzhou，Fujian Province，362000 China

R725

A

1674-0742（2016）09（a）－0134-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.25.134

2016-06-07）

蔡志明（1984.9-），男，福建泉州人，本科，住院醫師，研究方向：血液腫瘤。