烏司他丁對急性肺損傷患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1、組織型纖溶酶原激活劑的影響

劉志聰　王斌　華　鋒　崔恩海浙江省湖州市中心醫：呼吸內科，浙江湖州313000

烏司他丁對急性肺損傷患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1、組織型纖溶酶原激活劑的影響

劉志聰王斌華鋒崔恩海
浙江省湖州市中心醫：呼吸內科，浙江湖州313000

目的探討烏司他丁對急性肺損傷患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的影響。方法收集湖州市中心醫：2014年9月～2015年9月收治的急性肺損傷患者44例，將其隨機分為對照組和實驗組，每組各22例。對照組患者給予常規對癥治療，實驗組在對照組的基礎上給予烏司他丁治療，治療結束后，對所有患者的PAI-1、t-PA、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、動脈血氧分壓（PO2）及氧合指數進行檢測。結果治療后，與對照組比較，實驗組血清PAI-1、t-PA水平顯著降低（P＜0.05），血清AT-Ⅲ水平顯著升高（P＜0.05），動脈PO2及氧合指數顯著上升（P＜0.05）。結論烏司他丁能夠顯著降低急性肺損傷患者血清PAI-1、t-PA水平，提高血清AT-Ⅲ水平、動脈血PO2及氧合指數，改善凝血纖溶系統功能，提高治療效果，對臨床有指導意義。

烏司他丁曰急性肺損傷曰纖溶酶原激活物抑制劑-1曰組織型纖溶酶原激活劑

[Abstract]Objective To analyze the effect of Ulinastatin on serum plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1），tissue plasminogen activator（t-PA）in patientswith acute lung injury.M ethods Forty-four cases of patientswith acute lung injury admitted to Huzhou Central Hospital from September 2014 to September 2015 were collected.All patients were randomly divided into control group and experimental group，with 22 cases in each group.The patients in the control group received conventional symptomatic treatment，the patients in the experimental group were given Ulinastatin treatment on the basis of control group.After treatment，the serum levels of PAI-1，t-PA，antiprothrombinⅢ（AT-Ⅲ），arterial blood oxygen pressure（PO2）and oxygenation index were detected in all patients.Results After treatment，compared with control group，the serum levels of PAI-1，t-PA in the experimental group were significantly decreased（P＜0.05），the serum level of AT-Ⅲwas significantly increased（P＜0.05），and the serum levels of PO2and oxygenation index were significantly rose（P＜0.05）.Conclusion Ulinastatin can significantly reduce the serum levels of PAI-1 and t-PA，increase the serum level of AT-Ⅲ，the arterial blood PO2and oxygenation index in patients with acute lung injury，and improve the function of coagulation fibrinolysis system and the therapeutic effect，which has a guiding significance for clinic.

[Key words]Ulinastatin；Acute lung injury；Plasminogen activator inhibitor-1；Tissue plasminogen activator

急性肺損傷（acute lung injury）是由于各種直接或間接的非心源性致傷因素引起的肺泡上皮及毛細血管內皮細胞損傷，形成肺水腫而引起的急性低氧性呼吸功能不全，是重癥監護室（ICU）的常見病。資料顯示，美國急性肺損傷的發病率為每年15萬～20萬人，死亡率高達35%～40%，其中28 d內死亡率高達25%～30%［1］，而我國急性肺損傷發病率為每年38/10萬，死亡率高達32%～50%，近年來有逐漸增高的趨勢［2］。急性肺損傷病理生理特征為肺順應性降低、肺容積減少和嚴重的通氣/血流比值失調［3］，極易發展為急性呼吸窘迫綜合征，從而危及生命。因此，及時采取合理有效的治療方法尤為重要。目前臨床上治療急性肺損傷主要采用藥物治療和機械通氣支持治療等手段，機械通氣僅作為支持治療，起到肺保護的作用，藥物治療包括糖皮質激素、前列腺素、一氧化氮、前列環素、表面活性劑、酮康唑、N-乙酰半胱氨酸和魚油等［4］，但是并無研究顯示此類藥物對于患者的死亡率有改善作用。烏司他丁是一種糖蛋白，提取自健康成年男性的新鮮尿液，對各種蛋白酶具有抑制作用，有研究顯示，烏司他丁治療急性肺損傷可明顯改善患者肺功能和預后［5］。但是，關于烏司他丁抗炎以外的其他作用機制的相關研究較少。因此，本研究通過觀察治療前后患者血清纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、動脈血氧分壓（PO2）及氧合指數的變化，探討烏司他丁對急性肺損傷患者的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月～2015年9月在湖州市中心醫：確診為急性肺損傷的患者44例。其中男32例，年齡16～74歲，平均（41.24±5.88）歲；女12例，年齡17～72歲，平均（40.83±5.65）歲。患者入組后根據電腦自動生成的隨機數字表，從任意一行開始讀取，入組患者讀取數字后除以組別數，余數為1分為對照組，余數為0分為實驗組，每組22例。對照組男15例，女7例；平均年齡（41.74±6.32）歲；呼吸道感染13例，車禍傷7例，擠壓傷2例。實驗組男17例，女5例；平均年齡（42.01±5.48）歲；呼吸道感染13例，車禍傷7例，擠壓傷2例。兩組性別組成、年齡分布和原發病等一般臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標準：診斷依據中華醫學會呼吸病學分會制訂的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準（草案）》［6］中關于急性肺損傷的診斷標準，并經X胸片及實驗室檢查確診。排除標準：①既往無肺部疾病；②妊娠及哺乳期婦女；③臨床資料不全。

1.2方法

對照組給予吸氧、呼吸循環支持、抗感染、維持水電解質平衡、限制晶體輸入、治療原發病等常規對癥治療；實驗組患者在對照組治療的基礎上給予注射用烏司他丁（商品名：天普洛安，購自廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134）10萬U溶于100mL的0.9%氯化鈉溶液中，2次/d，靜滴。兩組患者均連續治療5 d。

1.3觀察指標

1.3.1血清指標采集治療前后，分別采集空腹12 h后靜脈血5 mL，置于含有2%EDTA的抗凝管中，3000 r/min離心15 min，分離血清，采用臨床檢驗科全自動酶標儀（奧地利anthos2010），嚴格按照試劑盒說明書進行操作，通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清中PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ的水平。

1.3.2血氣分析治療前后，分別采集股動脈血2mL，血氣分析采用雷度ABL80血氣分析儀，對PO2及氧合指數進行檢測。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后血清PAI-1堯t-PA水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清PAI-1、t-PA水平明顯降低（P＜0.05），且實驗組患者治療后血清PAI-1、t-PA水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后血清PAI-1、t-PA水平比較（ng/mL，x±s）

2.2兩組治療前后血清AT-Ⅲ水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清AT-Ⅲ水平均明顯升高（P＜0.05），且實驗組患者治療后血清AT-Ⅲ水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療前后血清AT-Ⅲ水平比較（mg/L，x±s）

2.3兩組治療前后血氣分析結果比較

與治療前比較，兩組患者治療后血氣分析結果明顯得到改善（P＜0.05），且實驗組患者治療后動脈血PO2及氧合指數明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組治療前后血氣分析結果比較（x±s）

3　討論

急性肺損傷是由多種損傷原因導致的肺損害，其發展至嚴重階段（氧合指數＜200 g/L）被稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。近年來，隨著我國重癥醫學的不斷發展，急性肺損傷的發病率及病死率不斷上升，給患者帶來很大的痛苦。急性肺損傷是一種滲出性病變，主要表現為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，其發生與嚴重感染、燒傷、嚴重創傷、急性重癥胰腺炎等肺內外致病因素有關［7］，急性肺損傷/ARDS的發病機制復雜，推測其因上述因素引發炎性反應介導的肺損傷，促進細胞程序性凋亡，使得凝血/纖溶系統失衡，氧化應激反應增強，導致肺泡液體清除異常的病理生理改變，出現肺水腫，引起氣/血流比例失調和頑固的低氧血癥［8］。PAI-1和t-PA的動態平衡決定了人體纖溶系統中的纖維活性。急性肺損傷患者纖溶功能檢查發現t-PA與PAI-1抗原水平均增高［9］，嚴重抑制t-PA活性，纖溶活性下降導致纖維蛋白在肺血管內外沉積，促進了肺透明膜和肺纖維化形成。因此監測t-PA、PAI的濃度有助于了解機體纖溶狀況和病情進展。烏司他丁是提取自成年男性尿液中的糖蛋白，對于胰蛋白酶、粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、纖溶酶等均有較強的抑制作用，還能夠抑制溶酶體釋放，保持溶酶體膜穩定［10］。藥理研究顯示，烏司他丁能夠減少氧自由基產生，降低促炎性細胞因子的生成釋放，調節凝血功能和機體的免疫功能，抑制多種水解酶活性［11］，在臨床上主要應用于急性胰腺炎、急性彌散性血管內凝血、全身感染、全身炎癥反應綜合征等疾病的治療。有研究認為［12］，烏司他丁能有效治療急性肺損傷，并且能縮短住：時間，顯著改善預后效果，從而降低患者的病死率。所以，本研究通過觀察患者治療前后血清PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ、動脈血PO2及氧合指數的變化，探討烏司他丁對急性肺損傷患者的治療效果及作用機制。

本研究結果發現，實驗組患者的血清PAI-1、t-PA水平與對照組比較明顯降低（P＜0.05），提示烏司他丁能夠改善患者的纖溶系統功能，減輕病情。凝血/纖溶系統失衡是導致微血栓形成引起急性肺損傷發病的原因之一。PAI-1和t-PA是機體纖溶系統的關鍵物質，t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內皮細胞產生并分泌，能夠將纖溶酶原激活成為纖溶酶，啟動纖溶系統，降低血液中纖維蛋白含量，發揮保持血液流動狀態的作用［13］；PAI-1是t-PA的抑制劑，來自于肺上皮細胞以及成纖維細胞，能夠抑制t-PA活性，維持纖溶系統平衡［14］。當急性肺損傷發生時，肺組織血液處于高凝狀態，影響纖溶系統功能，易形成肺血管微血栓，加重病情。曾有報道認為，急性肺損傷早期表現為PAI-1、t-PA升高，可以作為評估病情嚴重程度的監測指標［15］。

AT-Ⅲ是凝血酶及凝血相關因子蛋白酶的抑制劑，能夠通過精氨酸-絲氨酸肽鍵與之結合，使酶形成復合物而滅活，發揮抗凝血作用［16］。AT-Ⅲ不僅具有抗凝作用，還具有抗炎作用。急性肺損傷發生時，血液處于高凝狀態，大量消耗AT-Ⅲ抗凝，使得AT-Ⅲ水平下降［17］。有研究表明，急性肺損傷患者存在AT-Ⅲ水平的獲得性缺乏，其水平下降程度與預后密切相關［18-21］，表明烏司他丁能夠提高患者抗凝系統功能，防止微小血栓形成，改善預后。

血氣分析是臨床用于診斷患者是否處于酸堿平衡失衡以及缺氧和缺氧程度等首選檢驗手段，在急性呼吸衰竭、外科手術、急慢性肺損傷等疾病發生發展過程中起至關重要的作用［22］。PO2正常值為10.64～13.3 kPa（即80～100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），當患者機體PO2水平降低至60mmHg說明患者存在呼吸衰竭［23］，＜30mmHg時處于生命危險狀態。氧合指數（PaO2/FiO2）參考值為400～500 mmHg，其水平降低需要加大吸入氧濃度，水平＜300mmHg提示肺呼吸功能障礙，因此PO2及氧合指數水平對急性肺損傷的治療具有指導作用［24］。血氣分析結果顯示，與對照組比較，實驗組患者動脈血的PO2及氧合指數明顯升高（P＜0.05），說明烏司他丁能夠提高患者的治療效果，這與烏司他丁改善凝血纖溶系統功能、抑制病情進展的作用密切相關。

本研究通過對44例急性肺損傷患者血清PAI-1、t-PA、AT-Ⅲ、動脈血PO2及氧合指數的檢測結果進行分析，顯示烏司他丁能夠顯著降低急性肺損傷患者血清PAI-1、t-PA水平，提高血清AT-Ⅲ水平、動脈血PO2及氧合指數，改善凝血纖溶系統功能，提高臨床治療效果，對臨床有指導意義。接下來的研究將著重探討烏司他丁治療急性肺損傷的分子機制，進一步論證和分析本研究的結果。

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Effect of Ulinastatin on serum p lasm inogen activator inhibitor-1,tissue p lasm inogen activator in patientsw ith acute lung injury

LIU Zhicong WANG Bin HUA Feng CUIEnhai

Department of Respiratory Medicine，Huzhou Central Hospital，Zhejiang Province，Huzhou 313000，China

R563.1

A

1674-4721（2016）08（c）-0148-04

2016-02-26本文編輯：張瑜杰）

浙江省湖州市科技攻關項目（2011GS10）。