抗病毒或許在人類進(jìn)化過程中舉足輕重

伊麗莎白·彭妮西

一項(xiàng)最新研究表明，人類和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)的抗病毒蛋白引發(fā)了一次規(guī)模巨大的基因突變，可能加速了物種的進(jìn)化。

加利福尼亞帕洛阿爾托斯坦福大學(xué)的遺傳學(xué)家凱利·哈里斯說：“從某種意義上講，這十分可怕。”隨機(jī)的基因突變通常是有害的，但這一次可能是不幸中的萬幸：這些變化“提供了進(jìn)化的原材料”，可能使被病毒感染的人獲得更好的抗病毒防御能力。她說：“這項(xiàng)研究并不能證明人類感染病毒時(shí)自身的DNA變異是有利的，但是，這種可能性的確令人關(guān)注。”

APOBEC3G

病毒通常將自己的遺傳物質(zhì)插入宿主基因組中，誘騙細(xì)胞制造更多的病毒。現(xiàn)在，我們的基因組中充斥著這些闖入者，它們被稱為逆轉(zhuǎn)錄病毒和轉(zhuǎn)座因子。但是，現(xiàn)在它們大多僅僅是存在，并不能復(fù)制自己。這是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)有一組蛋白質(zhì)，可以使這些DNA變異。這種被稱為APOBEC的蛋白質(zhì)會(huì)尋找特定組合組建DNA，在有病毒的DNA中，將胞嘧啶經(jīng)化學(xué)變化轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，即基因編碼由C變?yōu)閁，從而破壞基因構(gòu)成。

2012年，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些APOBEC蛋白與某些癌細(xì)胞類似。“這些蛋白十分活躍，對(duì)腫瘤的DNA影響巨大，可以引起多個(gè)基因突變，并進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。”康奈爾大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家阿隆·凱南說。因?yàn)檫@些癌細(xì)胞是肺、腎、肝或其他器官的一部分，它們的突變會(huì)影響到這些器官的組織。但如果APOBEC蛋白在生殖細(xì)胞（即精子和卵子）中十分活躍，那么這些突變可能會(huì)影響到未來幾代人，并最終改變?nèi)祟惖倪M(jìn)化過程。

為了確定APOBEC3G這種APOBEC蛋白是否如此，在以色列拉馬特甘，巴伊蘭大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家埃雷·茲萊文農(nóng)與凱南建立了聯(lián)系。凱南的團(tuán)隊(duì)擅長(zhǎng)比較基因組，辨別進(jìn)化模式。研究小組將現(xiàn)代人類、丹尼索瓦人、尼安德特人和黑猩猩、小鼠、獼猴、紅毛猩猩的基因組進(jìn)行對(duì)比，尋找人類和黑猩猩的基因組中胞嘧啶集中轉(zhuǎn)變成其他堿基的地方。他們重點(diǎn)研究了APOBEC3G蛋白偏好的基因序列的DNA。例如，APOBEC3G蛋白偏好的一種基因序列有連續(xù)3個(gè)胞嘧啶（C），APOBEC3G蛋白會(huì)把第三個(gè)胞嘧啶變成其他堿基。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在黑猩猩和人類基因組中，大約有37000個(gè)基因突變分布在10000個(gè)基因簇中， 他們認(rèn)為這些基因突變是由APOBEC3G 蛋白引起的。他們把研究報(bào)告發(fā)布在《基因組研究》上。紅毛猩猩、獼猴、小鼠的基因突變是胞嘧啶，而其他4個(gè)物種則不是胞嘧啶。許多基因簇處于基因組中的關(guān)鍵位置，如調(diào)節(jié)基因活動(dòng)性或基因蛋白質(zhì)編碼的重要部位上。例如，在蛋白質(zhì)編碼區(qū)，超過33%的堿基突變改變了它產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。許多其他的突變可能在物種進(jìn)化時(shí)出現(xiàn)在生殖細(xì)胞中，不利的突變可能已經(jīng)消失，而那些有利生存的被保留了下來。凱南說：“這表明，靈長(zhǎng)類特有的抗病毒機(jī)制也會(huì)塑造人類和人類近親物種的基因組。”

“這個(gè)蛋白對(duì)所有靈長(zhǎng)類生物基因組的影響是十分驚人的。”安娜堡密歇根大學(xué)的遺傳學(xué)家杰弗瑞·凱迪（他并沒有參與這項(xiàng)工作）說，“這使我們意識(shí)到，所有東西都是有代價(jià)的，擁有抗病毒DNA 機(jī)制的代價(jià)是先破壞我們的DNA。它也提出了一個(gè)新問題，這種平衡到底是如何實(shí)現(xiàn)的。”

同樣，有一些相關(guān)的蛋白質(zhì)也可能會(huì)導(dǎo)致突變。“這可能只是冰山的一角，”凱南說，“通常情況下，一個(gè)新生兒的基因組中有70個(gè)新的突變，而只要其中的一種蛋白質(zhì)就可以在一代人中導(dǎo)致成千上萬相鄰基因的突變。”凱南及其同事正在計(jì)算APOBEC 蛋白引起的人類基因突變究竟占了多少比例。

而這，正是進(jìn)化需要探索的問題。

延伸閱讀

APOBEC3G蛋白是一種阻止HIV復(fù)制的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)在人類抗病毒的先天免疫中扮演著重要角色。APOBEC3G蛋白是哺乳動(dòng)物特有的，但它在不同物種間的差異很大。

APOBEC3G蛋白的作用原理是在單鏈DNA復(fù)制的過程中使胞嘧啶脫去氨基變成尿嘧啶，它的基因位于第22號(hào)染色體。APOBEC3G蛋白含有兩個(gè)典型的胞嘧啶脫氨酶區(qū)，其中的C-端已被確認(rèn)起著調(diào)節(jié)胞嘧啶脫氨基的作用。這兩個(gè)區(qū)都分別含有一個(gè)催化區(qū)，它們是CD1區(qū)和CD2區(qū)。利用四聚體APOBEC2（A2）蛋白的晶體，可以推斷APOBEC3G蛋白上的殘基存在著電勢(shì)，可以用來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的齊聚反應(yīng)。

在胞嘧啶脫氨酶區(qū)不活躍的N-端上，由酪氨酸-124和色氨酸-127調(diào)節(jié)著APOBEC3G蛋白的齊聚反應(yīng)，這使得它可以被包裝進(jìn)HIV-1的病毒顆粒中。

APOBEC3G蛋白在A2模板結(jié)構(gòu)上的同源建模說明它通過二聚體界面形成了一個(gè)正電荷堆積的區(qū)域。這個(gè)正電荷區(qū)域促進(jìn)了APOBEC3G蛋白的齊聚反應(yīng)，并提高了它的抗病毒能力。

作為一種脫氨酶，APOBEC3G蛋白可以誘導(dǎo)HIV病毒DNA上的胞嘧啶替換為尿嘧啶，這就導(dǎo)致完整的前病毒數(shù)量減少。慢病毒進(jìn)化出了一種被稱為Vif 的基因來消除這種影響。鼠及大多數(shù)靈長(zhǎng)類的APOBEC3G蛋白不能被HIV病毒的Vif識(shí)別，這是HIV病毒不感染其他動(dòng)物的一個(gè)主要原因。人的APOBEC3G蛋白是一種強(qiáng)有力的逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑。因此，研究人員認(rèn)為，如果能找到可嵌入這種凹陷結(jié)構(gòu)的化合物，就能防止APOBEC3G蛋白與Vif結(jié)合，從而保持其正常的免疫作用，遏制HIV病毒增殖。