吡酮莫特治療慢性鼻竇炎的療效觀察及機制分析

鄧玫，朱力，羅偉

(成都醫學院第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科,四川 成都　610500)

?

吡酮莫特治療慢性鼻竇炎的療效觀察及機制分析

鄧玫，朱力，羅偉

(成都醫學院第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科,四川 成都610500)

目的觀察吡酮莫特治療慢性鼻竇炎的療效以及對血清白細胞介素-8(IL-8)和IL-13的影響。方法將98例慢性鼻竇炎患者按數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組49例；對照組進行如下治療；鼻腔沖洗：采用0.9%氯化鈉注射液500 mL沖洗鼻腔，每天2次。持續嚴重鼻塞者可使用0.5%呋嘛滴鼻液，每次2滴，每天3次，療程<7 d；口服克拉霉素片，每次0.25 g，每12 h 1次；觀察組在對照組用藥基礎上口服匹多莫德顆粒，開始2周每次0.4 g，每天2次；后2周每次0.4 g，每天1次。兩組均連續治療4周。比較兩組視覺模擬量表(VAS)評分、鼻竇CT Lund-Mackay評分、鼻內鏡Lund-Kennedy評分；檢測兩組血清中IL-8和IL-13水平。結果觀察組治療后2周和4周患者VAS評分、鼻竇CT Lund-Mackay評分以及鼻內鏡Lund-Kennedy評分均明顯少于同期對照組(P<0.01)。觀察組治療后患者血清IL-8和IL-13水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。結論吡酮莫特治療慢性鼻竇炎的療效顯著，抑制患者血清IL-8和IL-13水平可能為其作用機制之一。

鼻竇炎;吡酮莫特;白細胞介素8;白細胞介素13

慢性鼻竇炎為耳鼻喉科多發病，調查顯示，其發病率約占人口的5%～15%[1]；近年來，伴隨生活環境或空氣質量下降，鼻竇炎的發病率逐年升高，一些患者若不能得到及時有效治療，將使病情拖延，加重了癥狀，嚴重影響了患者的學習、生活、工作，部分患者治愈后常易遷延復發[2]。因此，探尋該病的有效療法具有重要臨床價值。臨床既往治療以消除鼻腔和鼻竇內感染的細菌為主，如抗生素療法以及大環內酯類干預等治療，但總體療效欠佳[3]。近年來，臨床應用匹多莫德顆粒(主要成分為吡酮莫特)逐漸被應用于該疾病的治療中，并取得了良好的治療效果[4]。研究發現，在慢性鼻竇炎的病程中，炎性反應性細胞因子在該病的免疫防御、炎癥調控以及損傷愈合等過程中起到重要作用[5]。本研究旨在觀察吡酮莫特治療慢性鼻竇炎的療效，并分析該治療作用對患者外周血細胞因子的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇成都醫學院第一附屬醫院2013年2月至2015年2月間收治的98例慢性鼻竇炎患者，參照數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組49例；其中觀察組男性30例，女性19例；年齡20～49歲，平均(36.17±4.88)歲；病程6個月～4年，平均(2.52±0.38)年；分型[5]：Ⅰ型14例，Ⅱ型28例，Ⅲ型7例。對照組：男性29例，女性20例；年齡22～48歲，平均年齡(35.92±4.81)歲；病程8個月～4.5年，平均(2.60±0.35)年；分型：Ⅰ型13例，Ⅱ型28例，Ⅲ型8例。兩組患者在性別、年齡、病程以及分型等臨床資料方面差異無統計學意義(P>0.05)，兩組具有可比性。診斷標準：參照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》(2012年，昆明)[6]標準；(1)癥狀：①主要癥狀：鼻塞，黏性或黏膿性鼻涕。②次要癥狀：頭面部脹痛，嗅覺減退或喪失。(2)檢查：①鼻內鏡檢查：來源于中鼻道、嗅裂的黏性或黏膿性分泌物，鼻黏膜充血、水腫或有息肉。②影像學檢查：鼻竇CT掃描顯示竇口鼻道復合體和/或鼻竇黏膜炎性病變。入選標準：(1)符合上述診斷標準患者；(2)病程>12周；(3)年齡18～60歲；(4)所有患者知情，且簽署同意書。排除標準：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)合并心腦血管、肺、肝、腎等系統等嚴重疾病者；(3)精神病者；(4)伴有嚴重過敏性鼻炎或鼻腔結構異常者；(5)對本藥過敏或體質過敏者。本研究經成都醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法對照組：參照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》(2012年，昆明)[6]相關標準給予干預。鼻腔沖洗：采用0.9%氯化鈉注射液500 mL沖洗鼻腔，每天2次。持續嚴重鼻塞者可使用0.5%呋嘛滴鼻液(福建南少林藥業有限公司)滴入雙側鼻腔，每次2滴，每天3次，療程<7 d。口服克拉霉素片(江西匯仁藥業有限公司)，每次0.25 g，每12 h 1次；觀察組：在對照組用藥基礎上口服匹多莫德顆粒(天津金世制藥有限公司)，開始2周每次0.4 g，每天2次；后2周每次0.4 g，每天1次。兩組均連續治療4周。

1.3觀察指標(1)兩組鼻部癥狀主觀評估：參照視覺模擬量表(VAS)標準[6]，評價指標包括流涕、面部疼痛、鼻塞、嗅覺減退方面，按照癥狀分級記分為：輕度0～3分，中度4～7分，重度8～10分；于治療前及治療后2、4周進行評估。(2)兩組鼻竇CT檢測評價：參照鼻竇Lund-Mackay評分[5]標準，每側鼻竇評價指標包括額竇、前組篩竇、后組篩竇、竇口鼻道復合體、上頜竇和蝶竇6個部分，按癥狀嚴重程度記為0～2 分，每側最多12分，雙側鼻竇炎者分開進行評分。(3)兩組鼻內鏡檢測客觀評價：參照鼻內鏡Lund-Kennedy 評分[6]標準，評價指標包括水腫、膿涕；按癥狀嚴重程度分級評分：無膿性分泌物(0分)，有稀薄樣分泌物(1分)，有膿性分泌物(2分)；無水腫(0分)，輕度水腫(1分)，嚴重水腫息肉樣變(2分)。(4)兩組血清中白細胞介素-8(IL-8)和IL-13水平測定常規抽取外周血，分離血清，采取酶聯免疫吸附(Elisa)法嚴格參照說明書操作，于治療前后檢測，試劑盒由上海樊克生物科技有限公司提供。

2　結果

2.1兩組VAS評分比較治療后2周和4周，兩組患者VAS評分比治療前均明顯下降(P<0.01)，觀察組治療后2周和4周患者VAS評分均分別明顯低于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1　兩組VAS評分比較/(分，

注：與本組治療前比較aP<0.01；與對照組治療后同期比較bP<0.01。

2.2兩組鼻竇CT Lund-Mackay評分比較治療后2周和4周，兩組患者鼻竇CT Lund-Mackay評分均明顯減少(P<0.01)，觀察組治療后2周和4周患者鼻竇CT Lund-Mackay評分分別少于同期對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.01),見表2。

表2　兩組鼻竇CT Lund-Mackay評分比較/(分，

注：與本組治療前比較aP<0.01；與對照組治療后比較bP<0.01。

2.3兩組鼻內鏡Lund-Kennedy評分比較治療后2周和4周，兩組患者鼻內鏡Lund-Kennedy評分均明顯減少(P<0.01)，觀察組治療后2周和4周患者鼻內鏡Lund-Kennedy評分少于同期對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01),見表3。

表3　兩組鼻內鏡Lund-Kennedy評分比較/(分，

注：與本組治療前比較aP<0.01；與對照組治療后比較bP<0.01。

2.4兩組血清IL-8和IL-13水平比較兩組患者血清IL-8和IL-13水平治療后比治療前均明顯下降(P<0.01)，觀察組患者血清IL-8和IL-13水平治療后均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01),見表4。

表4　兩組血清IL-8和IL-13水平比較

注：與本組治療前比較aP<0.01；與對照組治療后比較bP<0.01。

3　討論

慢性鼻竇炎臨床以鼻塞、黏液或膿性鼻涕、頭痛以及嗅覺減退為主要癥狀。一般認為，慢性鼻竇炎除了細菌感染之外，炎性反應是其主要病理變化。研究證實，大環內酯類藥物可發揮良好的抗炎作用，克拉霉素作為一種新型大環內酯類藥物，具有吸收快、半衰期適中、抗菌譜廣、生物利用度高以及耐受性好等優點。故目前被列為臨床治療慢性鼻竇炎的首選用藥[7]。本研究對照組中采用克拉霉素干預，結果顯示該藥治療慢性鼻竇炎療效較好，與以往研究報道基本一致[8-9]。

然而，大環內酯類藥物對慢性鼻竇炎發揮療效主要通過調控炎性因子、細菌生物膜以及鼻息肉纖維細胞增生等實現。研究發現，部分慢性鼻竇炎患者對大環內酯類藥物存在抵抗現象，故對單純的大環內酯類藥物干預療效不甚理想[10]。匹多莫德為人工合成的免疫促進劑，經調控細胞介導的免疫反應而發揮相應作用。研究證實，匹多莫德聯合抗感染藥物治療鼻竇炎可提高機體免疫力，縮短療程，提高臨床療效[11]。在本研究中，在克拉霉素治療基礎上加用匹多莫德治療結果顯示：加用匹多莫德治療后2周和4周患者的VAS評分、鼻竇CT Lund-Mackay評分以及鼻內鏡Lund-Kennedy評分均分別明顯低于同期對照組(P<0.01)。因此本結果進一步提示了在常規抗感染治療基礎上，給予匹多莫德可起到促進疾病康復的作用，值得臨床借鑒應用。

炎性細胞因子在慢性鼻竇炎的病情進展中發揮了重要作用，IL-8和IL-13是近年發現與該病的發生發展密切相關的重要細胞因子。IL-8主要由單核細胞產生，是一種重要促炎因子，可激活并趨化中性粒細胞。研究發現，IL-8在慢性鼻竇炎患者的黏膜中的表達明顯增高，且與該病發展中的炎性細胞浸潤、黏膜增厚等密切相關，是鼻腔炎癥嚴重程度的重要反映指標[12]。本組結果顯示，治療后，兩組患者血清IL-8水平比治療前均明顯下降(P<0.01)，加用匹多莫德治療后患者血清IL-8水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。以上結果進一步提示加用匹多莫德對慢性鼻竇炎發揮了更好的治療作用。

IL-13為cDNA克隆獲得成功的Th2細胞因子的一種，屬多功能細胞因子。IL-13對B細胞、單核細胞以及樹突狀細胞等發揮多種生物學效應，也能夠調節炎性反應、免疫應答等病理生理反應。近年研究發現，慢性鼻竇炎患者的鼻息肉組織IL-13及其受體亞型a2的表達水平顯著升高，且IL-13/IL-13Rα2所介導的信號通路可能參與了ECRSwNP病程[13]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清IL-13水平比治療前均明顯下降(P<0.01)，加用匹多莫德治療后患者血清IL-13水平均明顯低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)，以上結果表明加用匹多莫德對慢性鼻竇炎起到重要治療作用。

綜上所述，吡酮莫特治療慢性鼻竇炎可明顯降低患者的VAS評分、鼻竇CT Lund-Mackay評分以及鼻內鏡Lund-Kennedy評分，抑制患者血清IL-8和IL-13水平可能與上述治療作用密切相關，確切機制尚待進一步探討。

[1]李源,李輝,朱天民,等.慢性鼻竇炎的臨床治療進展[J].時珍國醫國藥,2014,25(2):434-436.

[2]程果.慢性鼻-鼻竇炎患者實施克拉霉素聯合曲安奈德治療的臨床療效觀察及分析[J].安徽醫藥,2013,17(5):856-857.

[3]Rudmik L,Soler ZM.Medical therapies for adult chronic sinusitis:A systematic review[J].JAMA,2015,314(9):926-939.

[4]藍素根,毛愛萍,江威.鏗鏘治療兒童鼻竇炎的療效觀察[J].中國實用醫藥,2010,5(27):61-62.

[5]Bleier BS,Nocera AL,Iqbal H,et al.P-glycoprotein promotes epithelial T helper 2-associated cytokine secretion in chronic sinusitis with nasal polyps[J].Int Forum Allergy Rhinol,2014,4(6):488-494.

[6]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組，中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組.慢性鼻·鼻竇炎診斷和治療指南(2012年,昆明)[J].中華耳鼻咽喉頭頸科雜志,2013,48(2):92-94.

[7]Nakamura Y,Suzuki M,Yokota M,et al.Optimal duration of macrolide treatment for chronic sinusitis after endoscopic sinus surgery[J].Auris Nasus Larynx,2013,40(4):366-372.

[8]馮勇軍,王明婧,曾春榮.克拉霉素與功能性鼻內鏡手術治療慢性鼻竇炎的效果比較[J].中華醫院感染學雜志,2014,24(8):1892-1896.

[9]高煒.克拉霉素聯合鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎療效觀察[J].安徽醫學,2012,33(12):1640-1642.

[10] 陳曉燕,涂冬潔,郭喜華,等.長期小劑量克拉霉素治療慢性鼻竇炎90例[J].中國老年學雜志,2012,32(24):5553-5554.

[11] Namazova-Baranova LS,Alekseeva AA,Kharit SM,et al.Efficacy and safety of pidotimod in the prevention of recurrent respiratory infections in children: a multicentre study[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2014 ,27(3):413-419.

[12] Bellussi LM,Chen L,Chen D,et al.The role of High Mobility Group Box 1 chromosomal protein in the pathogenesis of chronic sinusitis and nasal polyposis[J].Acta Otorhinolaryngol Ital,2012,32(6):386-392.

[13] 鄭巖,劉鵬飛,郭麗娟,等.嗜酸粒細胞性慢性鼻-鼻竇炎白細胞介素13及其受體α2的表達與意義[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,50(3):230-235.

Effect of Pyrrone Mulder in treatment of chronic nasosinusitis

DENG Mei，ZHU Li,LUO Wei

(DepartmentofOtorhinolaryngology,HeadandNeckSurgery,FirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu,Sichuan610500,China)

ObjectiveTo observe efficacy of pyrrone mulder in treatment of chronic nasosinusitis and its influence on interleukin-8(IL-8) and IL-13.MethodsTotally 98 patients with chronic nasosinusitis treated in First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College from February 2013 to February 2015 were randomized into control group and observation group with 49 cases in each group according to the random number table method.Control group was treated with 500 mL 0.9% sodium chloride injection for nasal douche twice a day.Patients with severe nasal obstruction were treated with 0.5% ephedrine nasal drops with 2 drops/time,tid and within 7 ds,together with oral intake of clarithromycin tablets,0.25g/time and 1time/12h.Observation group was given Pyrrone Mulder granule,0.4g/time and 2times/d for the first two weeks,0.4g/time and 1 time/d for the next two weeks.Courses were for 4 weeks in both groups.Scores of visual analogue scale,paranasal sinus CT Lund-Mackay,and nasal endoscopy Lund-Kennedy were compared between both groups.Expression levels of IL-8 and IL-13 in two groups were detected.ResultsAfter 2 and 4 weeks of treatment,scores of visual analogue scale,paranasal sinus CT Lund-Mackay,and nasal endoscopy Lund-Kennedy in observation group were obviously lower than those in control group(P<0.01).Levels of IL-8 and IL-13 of observation group were remarkably lower than those of control group after treatment with statistic difference(P<0.01).ConclusionsPyrrone mulder could be effective in treatment of chronic nasosinusitis,and inhibiting levels of IL-8 and IL-13 may be one of the mechanisms.

Sinusitis；Pyrrone mulder;Interleukin-8;Interleukin-13

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.050

2015-09-24，

2016-06-25)