放射性125I粒子植入聯合動脈化療栓塞治療乏血供肝癌的臨床研究

徐璐，杜臨安，姜波，曹明，吳昊天

(安徽醫科大學第二附屬醫院介入治療中心，安徽 合肥　230601)

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放射性125I粒子植入聯合動脈化療栓塞治療乏血供肝癌的臨床研究

徐璐，杜臨安，姜波，曹明，吳昊天

(安徽醫科大學第二附屬醫院介入治療中心，安徽 合肥230601)

目的探討經導管動脈化療栓塞(TACE)聯合放射性125I粒子植入治療乏血供肝癌的療效。方法回顧性分析68例乏血供肝癌患者的臨床資料，根據患者治療方式分為兩組：聯合組(TACE聯合125I粒子植入治療，35例)、對照組(單純TACE治療，33例)。比較兩組術后總體有效率、血清甲胎蛋白下降率(AFP)、腫瘤進展率、術后肝功能變化等指標。結果聯合治療組術后12個月總有效率[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]，進展率[PD/(CR+PR+SD+PD)]和AFP下降率分別為75.8%，9.1%，60.6%；對照組分別為32.0%，56.0%，28.0%，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。結論TACE聯合放射性125I粒子植入治療乏血供肝癌療效可能優于單純TACE治療。

肝腫瘤；近距離放射療法;體層攝影術,X線計算機;碘放射性同位素;化學栓塞,治療性;肝動脈

肝癌是一種常見的惡性腫瘤，由于早期癥狀隱匿，發現時多屬中晚期，手術切除率低，隨著介入放射學的發展，經皮肝動脈化療栓塞術(TACE)為大多數中晚期肝癌患者提供了有效的治療方式[1-2]。乏血供肝癌是肝癌的特殊類型，由于栓塞劑難以進入腫瘤內以及對化療藥物不敏感等因素的影響，導致TACE療效較差，往往需要聯合其他治療方式提高療效。放射性125I粒子植入是一種內放射治療，由于其不受腫瘤血供及特殊部位的影響，彌補了TACE治療乏血供肝癌的不足，現已越來越多的應用于臨床[3]。本研究對比TACE聯合放射性125I粒子植入與單純TACE的療效，現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇安徽醫科大學第二附屬醫院2012年3月至2015年1月收治的乏血供肝癌患者68例，男52例，女16例，年齡32～70歲，其中原發性肝細胞癌40例，膽管細胞型18例，混合型10例。所有患者均經病理或兩種以上影像學檢查結合甲胎蛋白(AFP)證實，且經CT增強檢查或數字減影血管造影(DSA)證實為乏血供型，腫瘤最大直徑4.5～8.5 cm，均無門靜脈及肝外轉移，并進行肝功能Child分級。在患者及家屬知情同意基礎上，由患者及家屬選擇治療方式，根據治療方式分為兩組：聯合組(TACE+125I粒子植入，35例)、對照組(單純TACE，33例)。統計兩組患者年齡、性別、AFP水平、肝功能Child分級情況等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者年齡、性別、AFP水平及肝功能分級對比

1.2器械設備GE innova 3100 DSA機；Terumo 5F RH導管及0.035英寸超滑導絲；PTC Needle(18 G×200 mm)粒子植入針；天津賽德公司放射性125I粒子，長4.5 mm，外徑0.8 mm，活度為0.8mCi，半衰期59.6d；TPS計劃系統；西門子Definition AS40多排螺旋CT；西門子Avanto 1.5T核磁共振。

1.3治療方法對照組：術前完善相關檢查，對于無手術禁忌患者行TACE治療，局麻下經股動脈穿刺置入動脈鞘及導絲導管行造影檢查，明確腫瘤供血動脈后超選擇插管，必要時使用微導管進行超選，根據病灶大小及血供情況用碘油混懸液(碘油5～20 mL與吡柔比星20～40 mg+奧沙利鉑50～150 mg)栓塞腫瘤供血動脈，必要時加用明膠海綿顆粒栓塞供血動脈，復造影示腫瘤染色消失后結束手術。術后處理:術后右下肢制動，應用抗生素、保肝藥、胃黏膜保護劑3 d。

聯合組：先行TACE治療，方法同對照組。術后1周復查CT明確腫瘤形態、大小及腫瘤內碘油沉積情況，通過治療計劃系統(TPS)計算治療需要的粒子數量及分布，復查止凝血功能及肝腎功能，如無禁忌，再行CT引導下125I粒子植入治療。先行CT定位，明確病灶與周邊臨近重要臟器關系后選擇合適穿刺點及穿刺路徑并做體表標記。常規消毒鋪巾，局麻后，沿預設穿刺點及穿刺角度插入18G粒子植入針，逐步進針并復掃描調整進針角度及深度，待針尖達到預定位置后按照巴黎系統原則植入125I粒子，術后再次掃描確定粒子分布情況，若粒子分布未達要求可再次補充植入，術畢退針前用無水酒精封閉穿刺針道，若有出血、氣胸等并發癥給予對癥處理。術后處理:局部加壓包扎，抗生素、保肝藥、止血藥應用3 d。兩組患者術后每2個月復查CT或MRI平掃加增強掃描，若病情進展則給予補充治療。

療效評價：根據實體瘤療效評價標準(mRECIST標準)評價[4]:基線測量靶病灶最長徑;測量靶病灶動脈期強化的腫瘤實質部分最長徑，與基線測量可不在同一軸線上，并盡可能避開碘油聚集區和壞死區。腫瘤客觀療效評價標準如下:完全緩解(CR) ,靶病灶動脈期無強化;部分緩解(PR) ,靶病灶動脈期強化最長徑之和縮小30%以上;進展(PD)，靶病灶動脈期強化最長徑之和增加20%以上且長徑增加絕對值達5 mm以上和(或)出現新病灶；穩定(SD)，靶病灶變化介于PR和PD之間。以CR+PR之和計為總有效，計算總有效率。

隨訪：術前、術后每2個月復查AFP、肝功能、CT或MRI平掃加增強掃描，共隨訪12個月，分析AFP下降程度、腫瘤大小變化、術后肝功能Child分級變化。

1.4統計學方法采用SPSS13.0軟件進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1影像學比較聯合治療組術后12個月總有效率[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]和進展率[PD/(CR+PR+SD+PD)]分別為75.8%和9.1%，對照組的分別為32.0%和56.0%，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。具體數據見表2。

表2　術后12個月治療總有效率和進展率/例(%)

2.2術后12個月AFP變化兩組術后12個月AFP水平對比，聯合組下降率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。具體數據見表3。

表3　術后12個月AFP表達水平/例(%)

2.3術后肝功能變化術后12個月聯合組肝功能分級改善率及惡化率分別為42.4%和9.1%，對照組分別為16.0%和48.0%，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。具體數據見表4。

表4　術后12個月肝功能分級情況

注：聯合組與對照組術后比較，P<0.05。

2.4生存率聯合組術后12個月死亡2例，對照組死亡8例，聯合組及對照組術后12個月生存率分別為94.3%和75.7%，聯合組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5并發癥聯合組主要并發癥包括穿刺點疼痛，出血，給予對癥治療后均明顯好轉，1例患者術后出現張力性氣胸，呼吸困難，給予胸腔穿刺置管后癥狀好轉；所有患者均未發生粒子大幅度移位及針道種植轉移。

2.6病例隨訪隨訪情況見圖1～3。

注：A：男性患者，原發性肝癌行“肝臟中葉+膽囊切除術”術后6個月隨訪CT提示切緣復發，乏血供病灶，TACE術后碘油沉積差; B：共行2次125I粒子植入，術中共植入0.8 mCi粒子68粒;C：粒子植入術后12個月復查CT示肝內病灶范圍縮小，未見異常強化，AFP轉陰。

圖1病例1 TACE+125I粒子植入治療前后CT圖像

注：A：女性患者，原發性肝癌行“肝右葉部分切除術”術后2年，復查CT示肝右葉團塊狀占位，乏血供病灶，行1次TACE碘油沉積差，擬行粒子植入治療; B：行1次125I粒子植入術，共植入0.8mCi粒子30顆;C：術后12個月復查病灶穩定，體積較前縮小，未見明顯異常強化。

圖2病例2 TACE+125I粒子植入治療后CT圖像

注：A：男性患者，原發性肝癌行3次TACE治療后復查CT示肝右葉近膈頂部乏血供病灶，病灶內碘油沉積差，右肝管及肝總管癌栓形成; B：行2次125I粒子植入術，共植入0.8mCi粒子60顆;C：術后6個月復查CT示肝內放射性粒子分布均勻，病灶覆蓋完全，病灶縮小，膽管內癌栓消退，肝內膽管無明顯擴張，AFP、總膽紅素正常，給予拔除PTCD外引流管。

圖3病例3 TACE+125I粒子植入治療前后CT圖像及MRI圖像

3　討論

TACE已應用于肝癌臨床治療多年，療效主要歸功于腫瘤供血血管的栓塞程度[5-6]，對于乏血供肝癌，由于栓塞劑難以進入腫瘤內以及對化療藥物不敏感等因素的影響，導致TACE療效較差。相關研究[7]也證實了TACE對于乏血供肝癌的療效明顯低于富血供型肝癌。本研究中TACE組術后12個月腫瘤進展率達66.7%，也證實了單純TACE治療乏血供型肝癌的療效明顯不足。

放射性粒子植入治療是將微型放射源植入病灶內，通過近距離內照射持續作用于腫瘤組織，期主要通過γ射線損傷腫瘤細胞的DNA產生殺傷腫瘤細胞的作用，同時其放射線作用于水分子，使水分子電離并產生自由基，自由基作用于生物大分子后再作用于DNA鏈，導致腫瘤組織DNA鏈的損傷[8]。由于125I粒子釋放的能量較低，僅對粒子周圍1 cm以內的范圍有治療作用，作用范圍以外的正常組織基本不受影響，故具放射活度小，易于防護，及有對靶區腫瘤組織殺傷力強及對周圍組織損傷小的優點[9]；相關文獻還報道了125I粒子對于晚期癌痛患者具有良好的止痛作用[10]。本研究中，聯合治療組術后12個月總有效率和進展率明顯優于單純TACE，且未見明顯不良反應發生。聯合組術后AFP下降率優于對照組，但聯合組術后AFP升高率為39.4%，低于總體有效率，經復查比對后我們發現影像學提示有效但AFP升高患者，多數存在肝外轉移情況，少數患者AFP升高原因不明確，仍在繼續隨訪中。我們認為，患者術后AFP水平不單反應肝內肝內原發病灶情況，同時反應肝外轉移病灶情況，AFP不能單獨作為肝內病灶療效的評價指標。并發癥方面，本研究中主要并發癥包括穿刺點疼痛，出血等，術中及術后出血量小，未出現腹腔內大出血、血腫等嚴重并發癥，術中及術后疼痛給予止痛對癥治療后均明顯好轉；1例患者術后出現張力性氣胸，呼吸困難，立即給予胸膜腔穿刺置管引流后癥狀好轉，置管3 d后拔除引流管，未再發氣胸；所有患者均未發生粒子大幅度移位及種植轉移，我們認為，術后氣胸的發生與穿刺過程中患者閉氣幅度過大導致肺組織下移與穿刺路徑重疊有關，因此，術前充分評估穿刺路徑與書中鼓勵患者正確閉氣可減少氣胸的發生；術后無水酒精封閉針道也可減少針道種植轉移的發生。

綜上所述，對于乏血供肝癌，TACE+125I粒子植入的綜合治療可顯著提高療效，且具有創傷小，并發癥少等優點，值得進一步研究及推廣。

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Radioactive seed125I implantation combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating poor blood supply hepatocarcinoma

XU Lu,DU Linan,JIANG Bo,et al

(InterventionalTherapyCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230601,China)

ObjectiveTo investigate the value of the combined treatment of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and radioactive seed125I implantation for poor blood supply hepatocarcinoma.MethodsClinical data of 68 cases of poor blood supply hepatocarcinoma were retrospectively analyzed,which were assigned into two groups:combination therapy group (treated by TACE in combination with seed125I implantation,n=35) and control group (treated by TACE alone,n=33),according to therapy methods.Postoperative total effective rate,reduction rate of AFP,tumor progression rate and postoperative liver function were detected in the two groups.ResultsTotal effective rate,tumor progression rate and reduction rate of AFP in 12 months after interventional therapy in combination therapy group and control group were 75.8%vs32.0%,9.1%vs56.0% and 60.6 %vs28.0%,respectively.There were significant differences in these data between combination therapy group and control group (P<0.05).ConclusionsCombination therapy of TACE and radioactive seed125I implantation may be more efficient to treat poor blood supply hepatocarcinoma than therapy of TACE alone.

Liver neoplasms；Brachytherapy;Tomography,X-ray computed;Lodine radioisotopes;Chemoembolization,therapeutic;Hepatic artery

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.024

2016-04-21，

2016-06-15)