烏司他丁對食管癌術后炎癥的治療效果*

廖澤飛， 林勇龍， 馬良赟

(福建泉州解放軍第180醫院 胸外科, 福建 泉州　362000)

?

烏司他丁對食管癌術后炎癥的治療效果*

廖澤飛， 林勇龍， 馬良赟**

(福建泉州解放軍第180醫院 胸外科, 福建 泉州362000)

目的： 評價烏司他丁(UTI)對食管癌術后炎癥的影響。方法： 100例食管癌手術患者均分為治療組和對照組，治療組在手術前30 min給予UTI 100 000單位靜脈滴注，并于術后當天～第3天，再次給予持續靜脈泵入UTI，對照組于同時點給予等量生理鹽水；所有患者于術前、術后第1天及術后第7天檢測血清中性粒細胞彈性蛋白酶活性(NE)、白細胞介素-6(IL-6)及IL-8 的濃度，于術后第1天、第3天檢測氣管肺泡灌洗液(BALF) 中的NE濃度。結果： 兩組患者術前血清IL-6、IL-8及NE比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與術前比較，治療后兩組患者血清NE濃度升高，第1天高于第7天 (P<0.01)；治療后，治療組同時點血清IL-6、IL-8水平升高的幅度小于對照組(P<0.05)；治療后，BALF中的NE濃度第1天高于第3天，且治療組低于對照組 (P<0.05)。結論： UTI可降低食管癌患者手術后血清和BALF中炎癥因子水平、抑制過度炎性創傷反應。

食管腫瘤； 烏司他??； 炎癥； 急性肺損傷； 手術后并發癥

食管癌手術涉及患者胸、腹甚至頸部區域, 創傷大, 應激反應強烈， 這些損傷或誘發機體炎性反應及致炎介質釋放, 導致全身性炎癥反應[1]。有研究報道，腫瘤壞死因子α( tumor necrosis factor -α,TNF-α) 、白細胞介素-1(White blood cell-1, IL-1) 、中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)、白細胞介素6(IL-6) 及白細胞介素8(IL-8)等炎癥因子可能參與機體的炎癥損傷過程[2]。烏司他丁(Ulinastatin，UTI) 是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，屬于中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑,能抑制多種促炎性蛋白酶活性[3]。近年來， UTI對動物肺損傷保護研究較多，但對人類肺損傷時的研究少見報道。本研究采用UTI干預治療食管癌術后，觀察TNF-α、IL-1及NE的水平，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

2012年3月～2014年3月食管癌根治術患者100例，男62例，女38例；食管胸上段癌6例，胸中段癌71 例，胸下段癌 23 例；排除糖尿病、Ⅱ級以上高血壓、心臟病及慢性阻塞性肺氣腫病史患者。在患者知情同意，經醫院理倫委員會論證通過后，將患者隨機分為對照組(n=50)和治療組(n=50)。兩組患者一般資料性別、年齡、體重指數(BMI)、第一秒用力呼出量(FEV1)、吸煙人數、氧分壓(PaO2)、氧合指數(PaO2/FiO2)、手術時間及術中出血量、術中清掃淋巴結數目及TNM分期等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。兩組患者麻醉誘導、手術方式、術中管理及術后早期處理相同。

1.2方法

治療組患者在手術當天術前30 min給予UTI 1 000 000 U(25 000 U/支，批號20100906，廣東天普生化醫藥股份有限公司生產)靜脈滴注，并于術后當天～第3天給予UTI靜脈持續泵入(20 000 U/d)，對照組于同時點用等量生理鹽水處理。所有患者于術前、手術后第1天，術后第7天抽取靜脈血,離心分離血清，用于檢測IL-6、IL-8及NE水平；收集術后第1天、第3天的氣管肺泡灌洗液(BALF)檢測NE。IL-6、IL-8及NE檢測均采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購于上海 Roche 公司。

1.3統計學處理

表1　兩組食管癌根治術患者一般情況 ±s)

2　結果

2.1血清IL-6、IL-8水平

兩組患者術前血清IL-6、IL-8比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清IL-6、IL-8水平高于術前，第1天高于第7天，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后，治療組同時點血清IL-6、IL-8水平升高的幅度小于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2血清和BALF的NE水平

兩組患者術前血清NE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與術前比較，治療后兩組患者血清NE濃度升高，第1天高于第7天，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后，治療組同時點中NE濃度升高幅度小于對照組(P<0.05)。術后BALF中的NE濃度第1天高于第3天，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3　討論

大手術創傷應激可激活人體內參與全身炎癥反應的多種有關遞質，造成細胞因子瀑布樣級聯反應和白細胞過度激活，使血管內皮、基底膜及各器官組織受到損傷，活化的白細胞釋放大量氧自由基及溶酶體，直接破壞細胞膜及毛細血管內皮細胞膜，加重機體各器官的損傷。食管癌為消化道大手術之一，手術時間長、創傷大，易誘發全身性炎癥反應綜合癥(SIRS)，表現為促炎細胞因子過度釋放，導致過度的應激反應和術后并發癥的發生。在SIRS情況下，肺臟是中性粒細胞聚集的主要靶器官之一[4]。從急性呼吸窘迫綜合征病人肺泡灌洗液中發現中性粒細胞數量增加，中性粒細胞酶的濃度也增高，一些病原體及其毒素作為炎癥刺激物激活體內的補體系統，促使炎性細胞在毛細血管內形成微血栓。一些炎性細胞和內皮細胞可釋放細胞因子和炎性介質，包括白介素類、氧自由基、血栓素等，可損傷毛細血管內皮細胞，破壞血管壁通透性，引起漏出性肺水腫，肺通氣/灌流比例失調可引起低氧血癥。NE的過度活化，蛋白酶的釋放是ALI的主要發病機制，而NE是中性粒細胞釋放的蛋白酶中的主要成分，IL-6是在肺部損傷時常見的炎癥因子，其表達水平和炎癥反應程度呈正相關，IL-8是肺部炎癥的特異性因子[5]。本研究結果示：治療組患者術后血清、BALF液中的NE濃度較對照組明顯降低，兩組均在術后第1天達高峰，然后逐漸下降，說明手術應激過程促發了大量NE釋放，且與創傷水平有關，治療組NE的濃度均明顯低于對照組，說明UTI在手術應激過程中可明顯抑制了NE的過度釋放。有報道UTI 減少炎性因子的產生, 降低內皮細胞粘附性, 并具有對抗自由基的抗氧化特性，防治肺部感染[6-7]。本研究表明UTI 能有效調控SIRS患者血漿IL-8、IL-6和血清及BALF液中NE水平，通過上調抗炎因子和下調促炎癥因子從而改善手術等創傷應激引起的免疫功能下降，對保護內臟器官與細胞的缺血損傷有明顯療效，抑制炎癥介質的過度釋放，防止炎癥級聯反應的發生，改善肺微循環和組織灌注，與Lingmin、Miyoshi等[8-9]報道一致。

表2　兩組食管癌根治術患者不同時間點IL-6及IL-8濃度(ng/L)

(1)與同組術前比較，P<0.01；(2)與同時點對照組比較，P<0.05；(3)與同組治療后第1天比較，P<0.01

表3　兩組患者不同時間點血清及BALF中NE水平

注：(1)正常值為2～80 IU/L，(2)與同組術前比較，P<0.01；(3)與同時點對照組比較，P<0.05；(4)與同組治療后第1天比較，P<0.01

[1] 陸霄云, 曾維安, 林文前.烏司他丁對食管癌圍術期肺炎性反應的影響[J].南方醫科大學學報， 2007 (1) 81.

[2] Gao C，Li R，Wang S．Ulinastatin protects pulmonary tissues from lipopolysaccharide-induced injury as an immunomodulator[J]．JTrauma Acute Care Surg， 2012(72): 169-176.

[3] 張新穎； 劉奉琴； 劉海燕，等.烏司他丁對ALI大鼠TNF-α、IL-10 mRNA及P38 MAPK表達的影響[J]． 基礎醫學與臨床雜志， 2011 (31) : 1015-1020．

[4] 何荷番，劉義彬，劉煒烽，等． 右美托咪定對食管癌根治術后嗎啡鎮痛時細胞免疫功能的影響[J]． 中華麻醉學雜志， 2014 (7) : 781-784．

[5] Wang SY, Li ZJ, Wang X，et al．Effect of ulinastatin on HMGB1 expression in rats with acute lung injury induced by sepsis [J]．Genetics and Molecular Research， 2015 (2): 4344-4353.

[6] Guo Z，Wen Z，Qin A，et al． Antisense oligonucleotide treat-ment enhances the recovery of acute lung injury through IL-10-secreting M2-like macrophage-induced expansion of CD4 +regulatory T cells[J]． J Immunol， 2013(8):4337-4348.

[7] 王冰，李兵，胡世頡，等．烏司他丁對重型顱腦損傷患者保護作用[J]．貴陽醫學院學報， 2014 (39): 660-663.

[8] Lingmin Z，Ning W，Suna Z，et al． Preventive effect of ulinastatin on postoperative complications，immunosuppression，and recurrence in esophagectomy patients[J]．World J Surg Oncol， 2013 (6) : 84-90.

[9] Miyoshi S，Hamada H，Ito R，et al .Usefulness of a selective neutrophil elastase inhibitor, sivelestat, in acute lung injury patients with sepsis[J]．Drug Des Devel Ther, 2013 (1):305-316.

(2016-05-28收稿，2016-08-15修回)

中文編輯： 吳昌學； 英文編輯： 趙毅

Clinical Efficacy of Ulinastatin on Inflammatory after Resection of Esophageal Cancer

LIAO Zefei， LIN Yonglong， MA Liangyun

(DepartmentofThoracicSurgery,Quanzhou180thHospitalofPLA,Quanzhou，362000，Fujian，China)

Objective: To evaluate the effect of ulinastatin on inflammatory reaction after resection of esophageal carcinoma. Methods: 100 esophageal carcinoma patients were randomly divided into two groups. In the treatment group, ulinastatin 100 000 Unit was intravenously infused 30 min before operation, and 200 000 U/d. continuous infusion after operation for 3 days. In the control group, normal saline followed the same protocols. Serum neutrophil elastase(NE), interlukin(IL)-6，IL-8 and neutrophil elastase of bronchoalveolar lavage fluid were respectively compared before, 1 d and 7 d after treatment; NE concentration level was detected 1 d and 3 d after operation. Results: Comparing NE with serum IL-6 and IL-8 before operation in both groups was not statistically significant(P>0.05). Comparing with before operation, NE concentration level increased in both groups, 1stday was higher than 7thday (P<0.01); after treatment, increase level of serum IL-8 and IL-6 in treatment group at same time point was lower than control group (P<0.05); NE of bronchoalveolar lavage fluid in treatment group, 1stday was higher than 3rdday, was significantly smaller than in control group (P<0.05). Conclusion: The use of ulinastatin can reduce the inflammatory factors, inhibit inflammatory response.

esophageal neoplasms; ulinastatin; inflammation; acute lung injury; postoperative complications

泉州市科技計劃項目(2012z66)

E-mail:maliangyun1972@qq.com

R735.1

A

1000-2707(2016)09-1108-03

10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.09.029

**

網絡出版時間：2016-09-13網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160913.2240.022.html