術后顱內感染程度與腦脊液中細胞因子水平變化相關性研究

袁巍　彭偉　高春嶺　唐娟娟　馮祥

[摘 要] 目的：分析術后顱內感染與腦脊液中細胞因子水平變化相關性，為術后顱內感染的早期防治提供參考。方法：以2013年7月—2015年7月收治的152例接受開顱手術的患者為研究對象，按照其術后顱內感染發生情況分為感染組與未感染組，對其術后24 h腦脊液白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子水平變化進行檢測，并比較不同病情、不同分期顱內感染患者腦脊液細胞因子水平，分析術后腦脊液中細胞因子水平變化與顱內感染的相關性。結果：152例患者共確診13例術后顱內感染，感染率為8.55%。感染組腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平顯著高于未感染組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者IL-1β、IL-4、IL-13、IL-15、MCP-1比較，差異無統計學意義（P>0.05）。急性期、重癥顱內感染患者腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平顯著高于恢復期、輕癥患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：開顱術后顱內感染表現為腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平升高，且其升高水平與病情進展具有密切關聯，據此評估患者感染發生情況及進展狀態，可為臨床早期診治策略制定提供參考。

[關鍵詞] 顱內感染；腦脊液；細胞因子；相關性

中圖分類號：R63 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）04-058-04

DOI：10.11876/mimt201604022

Study on correlation between the degree of postoperative intracranial infection and change of cytokines levels in cerebrospinal fluid YUAN Wei1，PENG Wei2，GAO Chunling1，TANG Juanjuan1，FENG Xiang1. （1. Department of neurology；2. Department of neurosurgery，Pixian people's Hospital，Pixian 611730，China）

[Abstract] Objective： To analyze the postoperative intracranial infection and change of cytokines levels in cerebrospinal fluid， providing a reference for the early prevention of postoperative intracranial infection. Methods： From July 2013 to July 2015， 152 patients undergoing craniotomy admitted in our hospital were chosen as the subjects of the study， they were divided into the infected group and the uninfected group according to their the incidences of postoperative intracranial infection， cytokine levels such as interleukin -6 （IL-6）， IL-8， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and other changes in cerebrospinal fluid were detected 24 h after the surgery， and the different conditions， different stages of cytokines levels in cerebrospinal fluid of patients with intracranial infection were compared， the correlation between postoperative cerebrospinal fluid levels of cytokines and intracranial infection were analyzed. Results： 13 cases were diagnosed with intracranial infection in a total of 152 cases of patients； the infection rate was 8.55%. IL-6， IL-8， IL-10， IL-12， TNF-α， IFN-γ levels in cerebrospinal fluid of the infected group were significantly higher than those in the uninfected group， the differences were statistically significant （P<0.05）， Levels of IL- 1β， IL-4， IL-13， IL-15， MCP-1 were compared between two groups of patients， the differences were not statistically significant （P>0.05）. Levels of IL-6， IL-8， IL-10， IL-12， TNF-α， IFN-γ in cerebrospinal fluid of patients in acute phase and with severe intracranial infection were significantly higher than those in recovery period and with mild intracranial infection， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusions： Intracranial infection after craniotomy was characterized with the increasing of levels of IL-6， IL-8， IL-10， IL-12， TNF-α， IFN-γ in cerebrospinal fluid， and the increasing levels are closely related to progress of the disease， hereby evaluate status and progress of the infection， can provide a reference for early clinical diagnosis and strategy formulation.

[Key words] intracranial infection；cerebrospinal fluid；cytokines；correlation

顱內感染是神經外科術后常見的并發癥[1]。病原體侵入腦室是導致感染難以控制、危及患者生命的主要原因[2]。作為顱內感染診斷的“金標準”—腦脊液培養陽性率低、耗時長，為臨床早期診治帶來了一定困難。近年來，有學者發現，細胞因子在中樞神經感染性疾病的發生發展過程中扮演了重要角色[3]，因此，監測腦脊液細胞因子水平的變化有望為術后顱內感染的早期防治提供依據。為驗證這一假設，本文選取我院收治的152例患者進行了前瞻性研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年7月—2015年7月收治的152例接受開顱手術患者為研究對象，入組患者排除術前合并感染、惡性腫瘤、免疫系統病變、心肝腎功能異常及血液系統疾病者。152例患者中，男79例，女73例，年齡9～73歲，平均（44.92±4.57）歲。

1.2 分組方法

參照《醫院感染診斷標準》，將術后發生顱內感染者納入感染組，將未發生顱內感染者納入未感染組。符合下述3項條件即可明確顱內感染診斷[4]：1）出現發熱、頭痛、惡心、噴射性嘔吐、腦膜刺激征陽性等顱內感染臨床癥狀體征；2）腦脊液白細胞總數>10×106/L，其中多核細胞>50%，糖<2.25 mmol/L，蛋白含量>0.45 g/L；3）感染原因明確；4）腦電圖、顱腦CT或MRI可見感染灶。確診顱內感染者若合并寒戰、高熱、嘔吐白色粘狀物、頭痛、腦膜刺激征或存在意識不清、自言自語等癥狀，則判定為重癥顱內感染。

1.3 分析方法

1.3.1 標本采集 患者均于術后24 h接受腰椎穿刺、腰大池引流或腦室鏡檢查，在嚴格無菌條件下采集其腦脊液2 mL，若腦脊液因穿刺損傷混入血細胞則需重新采集[5]，顱內感染患者分別于感染急性期（感染癥狀出現48 h內）、恢復期（癥狀減輕48 h內）接受腦脊液采集。-70℃集中保存腦脊液標本，統一檢測。

1.3.2 標本檢測 使用LuminexTM200液態芯片檢測儀（美國Luminex公司），采用Luminex液相芯片技術對患者腦脊液白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-1β、IL-4、IL-10、IL-12、IL-13、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、單核細胞趨化因子（MCP-1）等細胞因子進行檢測，試劑盒均購自美國Merck Millipore公司。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS18.0進行分析，計數資料以（n/%）表示，χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，t檢驗或校正t檢驗，以P<0.05為有統計學意義，以P<0.01為有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 感染與未感染患者腦脊液細胞因子水平

152例患者共確診13例術后顱內感染，感染率為8.55%。

術后24h感染組腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平顯著高于未感染組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者IL-1β、IL-4、IL-13、IL-15、MCP-1比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 不同感染分期與病情患者腦脊液細胞因子水平

急性期、重癥顱內感染患者腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平顯著高于恢復期、輕癥患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

顱內感染是由病原體直接或間接進入腦膜、腦脊液間隙引發的感染，病原體釋放的毒素對中樞神經系統造成的損傷以及病原體刺激下大量炎性細胞、免疫細胞進入顱內可誘導強烈而持久的細胞免疫與細胞免疫應答，繼而導致嚴重全身性并發癥及神經系統后遺癥，在延長患者住院時間、降低手術效果的同時，其病死率及致殘率亦處于較高水平[6]。

研究表明，顱內感染的發生時期多集中于開顱術后3～7 d，此時行腦脊液細菌學檢查方為明確顱內感染診斷的“金標準”，但細菌學檢查耗時較久，不利于感染的早期診治[7]。與此同時，趙暉等[8]認為，雖然多數顱內感染患者臨床癥狀發生于術后3～7 d，但其感染傾向于術后24～48 h內即可反映于免疫反應，而細胞因子在免疫反應的發生發展環節均扮演著重要角色，因此，通過早期監測患者術后腦脊液細胞因子水平變化有望早期明確其感染發生傾向。本研究結果示，感染組腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平顯著高于未感染組，差異有統計學意義，表明顱內感染早期患者腦脊液細胞因子水平即明顯上升，與Price等[9]、Walti等[10]研究結果相似。

IL-6是一種多功能單鏈糖蛋白細胞因子，廣泛存在于中樞神經系統中，顱內IL-6主要集中于神經元和小膠質細胞，在神經元線粒體功能障礙的發生發展過程中扮演了重要角色，且黃艮彬等[11]發現，IL-6水平升高與巨噬細胞進入腦內合成具有一定關聯。顱內感染早期，機體炎性狀態可導致IL-6大量合成，造成基質金屬蛋白酶激活，繼而引發血腦屏障和血腦脊液屏障破壞，在導致感染癥狀進一步加劇的同時亦可引發腦水腫、顱內高壓、腦缺氧及神經元細胞死亡，也是導致患者神經系統后遺癥發生風險上升的主要原因[12]。IL-8主要由單核巨噬細胞分泌，在各類急慢性感染中發揮的作用已得到廣泛共識[13-15]；作為一種抗炎性細胞因子，IL-10水平的升高表明機體內源性抗炎狀態亢進，細胞因子網絡調節處于紊亂狀態；IL-12由Th1細胞分泌，其水平升高表明Th1介導的免疫反應亢進，一方面提示機體可能受到細菌、病毒、真菌感染，另一方面IL-12水平的升高往往伴隨著CD8+T細胞分化成熟功能增強，可能影響Th2細胞發揮功能，導致細胞免疫反應下調[16]。

TNF-α、IFN-γ在免疫調節中亦占據著重要地位，前者可由各類炎癥刺激物作用于巨噬細胞和單核細胞而釋放，并通過繼續誘導一系列炎癥介質釋放，增強炎癥反應，后者由活化的Th1細胞及自然殺傷細胞產生，是增強單核巨噬細胞抗病毒能力的重要因子[17-18]。故本研究感染者腦脊液上述指標顯著高于未感染者，且隨著患者病情程度的加重，其TNF-α、IFN-γ逐漸升高，亦表明機體組織局部血管通透性升高、炎癥細胞浸潤，并伴隨著組織損傷的加劇。因此，通過檢測炎癥反應的先導因子TNF-α、IFN-γ亦可為患者預后的評估提供輔助參考。

綜上所述，開顱術后腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平的升高預示著患者顱內感染風險升高，且隨著上述細胞因子水平的增加，患者病情嚴重度亦隨之上升。根據患者術后腦脊液細胞因子水平變化可預測其顱內感染發生風險、評估病情轉歸，有望為臨床早期診治提供可靠的參考，值得推廣。

參 考 文 獻

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