艾滋病與骨質疏松相關性的研究進展

何美慶　柯亭羽

[摘要]艾滋病是免疫缺陷病毒侵入人體從而導致的疾病，就當前醫學對于該病的治療水平來看，它的病死率仍然非常高。在社會發展的過程中，艾滋病已從特殊人群進入到了普通人群。隨著治療手段的發展HIV感染者的生存期逐漸延長，一些與HIV感染相關的慢性并發癥成為我們關注的熱點。目前國外一些臨床研究發現，感染艾滋病毒的患者，因骨密度降低導致骨質疏松和骨折風險增加，這是一個新興的臨床問題，然而在艾滋病患者這個族群中，骨質疏松是易被忽視但卻是很嚴重的并發癥之一。HIV感染者骨質疏松的患病率目前并沒有可靠的數據，而患者骨量的變化可能受到許多危險因素的影響或共同作用。本文對艾滋病和骨質疏松的相關性進行了總結。

[關鍵詞]艾滋病；艾滋病抗逆轉錄治療；骨密度；骨質疏松

[中圖分類號]R512.91 [文獻標識碼]A [文章編號]2095—0616（2016）08—34—04

艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病病毒（HIV）感染引起的以免疫系統結構破壞和功能缺陷為主的一種傳染病。它能通過性、血液、母嬰傳播，引起感染者各種組織器官的機會性感染和腫瘤，最終導致死亡。中國自1985年發現第一例艾滋病患者以來，已從局部流行進入廣泛的快速增長期。自2006年起，俄羅斯艾滋病病毒感染人數年均以約10%的速度增加。骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病（世界衛生組織，WHO）。2001年美國國立衛生研究院（NIH）提出骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統疾病，骨強度反映骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。2011年，美國的艾滋病感染者人數為1.1億，到今年為止，這些感染者中有大約50%的患者年齡會在50歲以上，隨著HIV感染者人口的生存周期的延長，骨質減少和骨質疏松癥將直接影響這類人群的生活質量，并給美國醫療保健系統帶來了巨大的經濟負擔。國外的臨床研究發現大多數艾滋病感染患者出現骨密度明顯降低，在一項小樣本的調查中發現，以骨密度雙能X線（DXA）檢查作為評價標準，有73%的感染者其骨量都處于較低水平，若采用跟骨超聲骨密度檢測，這一比率則高達88%。一個回顧性的Meta分析表明，在艾滋病患者中，骨質疏松的患病率為15%，其患病率是同年齡階段未感染艾滋病毒對照組的3.7倍。身高年齡比照的降低在HIV感染的兒童中已有所體現，這種線性生長的差異在15個月的嬰兒中比較都已經十分明顯。艾滋病可以感染骨細胞和改變骨代謝，并且艾滋病患者不能實現預期收益骨頭的大小、質量和力量。艾滋病對骨密度產生的影響也可以從三個方面進行分析：（1）艾滋病對骨密度的直接影響；（2）HIV感染對人體多個內分泌腺產生作用，并影響體內多種激素的分泌水平，從而間接的影響骨密度；（3）抗HIV治療對骨代謝的影響。本文就以上三方面對艾滋病和骨密度的關系進行總結。

1艾滋病對骨密度的直接影響

人類免疫缺陷病毒（HIV）可以感染體內多種細胞類型，導致不同的免疫和代謝的影響，所以對骨量代謝的影響也不容小覷。有數據對艾滋病毒感染兒童和青少年骨骼健康調查也表明他們有骨量的減少和骨代謝率的改變。一項研究中提出，骨密度的下降與年齡、同性戀族群、身體質量指數低、艾滋病毒血漿病毒載體量和低CD4淋巴細胞計數都是相關的。另一項研究表明感染艾滋病的患者和一般人群相比，可能會出現早期衰老的表現，比如心血管疾病的發病時間、認知障礙、癌癥和代謝疾病的并發癥都會提前到來。臨床研究中表示這些早期衰老的病理生理因素可以是多因子的，包括艾滋病毒感染、免疫激活（導致免疫缺陷）和一些抗逆轉錄病毒藥物，這些都可能會發生系統性炎癥，從而導致組織衰老退行性和增生性疾病的發作。除了過早老化導致感染艾滋病毒患者骨代謝的紊亂以外，幾項研究也已經表明，艾滋病毒在對破骨細胞和成骨細胞的直接影響或間接通過一般炎癥反應促使成骨細胞凋亡，減少這些細胞的功能和促進骨的重吸收作用，最終引起骨代謝的改變。據報道，艾滋病毒可以誘導凋亡刺激成骨細胞前體-骨髓間充質干細胞。它還能夠在成骨細胞內持續的激活促炎細胞因子、腫瘤壞死因子α誘導細胞凋亡在成骨細胞中，使艾滋病患者的骨量受到影響。

2艾滋病對人體內分泌腺產生作用，從而影響患者骨量

在艾滋病流行初期，常常可以發現艾滋病毒感染的患者多個內分泌和代謝異常。這些異常情況要么與機會性疾病腺病毒感染或浸潤相關，要么與全身嚴重炎癥反應和嚴重疾病對荷爾蒙的功能和體內代謝平衡的影響有關。人類免疫缺陷病毒（HIV）對人體骨代謝的影響機制目前尚不清楚，但HIV可對感染者多個內分泌腺產生作用。國外研究發現HIV感染可以直接或間接引起內分泌系統異常，受累的內分泌腺體包括下丘腦功能障礙，垂體前葉功能不全，腎上腺或睪丸功能衰退，胰腺內分泌紊亂，甲狀腺與甲狀旁腺功能紊亂還有一些理論認為HIV感染影響GH-IGF-1-IGFBPs軸，同時還導致雌激素的缺乏。人體許多激素均參與了骨代謝的調節，特別是雌激素，它是對骨骼有保護作用的。故HIV引起的內分泌激素水平改變可間接導致骨量的改變。同時，HIV的感染也影響人體VitD的水平。維生素D的缺乏在一般艾滋病感染人群和骨密度下降的艾滋病感染人群中都是十分常見的。眾所周知，維生素D的主要功能是調節鈣代謝，幫助骨形成和吸收。然而，維生素D也是一個重要的免疫系統調節器。維生素D水平的降低會增加在特定地理區域、氣候和種族背景人群的某些自身免疫性疾病的患病率。有調查表明，HIV感染患者血清羥基維生素[25（OH）D]水平較低，即使增加鈣攝入量，也無法改變骨量減少的趨勢。為了檢測骨形成和骨重吸收的早期變化，骨形成標志物骨鈣素及骨重吸收標志物尿脫氧吡啶諾林作為評價骨重塑的生化標記被提出。甲狀旁腺激素是參與鈣代謝調節的主要激素，它主要作用為調節鈣的重吸收和將磷酸鹽釋放到細胞外液，[25（OH）D]和甲狀旁腺的相互作用才能維持細胞外液的平衡。由于HlV感染者的[25（OH）D]水平一直處于較低狀態，也會影響該人群骨代謝的調節。另外，睪酮和促甲狀腺激素濃度的下降也會引起骨量的減少。有研究表明，在男性中，胰島素樣生長因子作為調節骨代謝的作用時，血漿濃度的降低和骨折風險的增加相關。這說明，病理狀態下的激素失衡對骨量和骨結構會有負面的影響，會導致骨質疏松和骨折的風險增加。

3 HIV治療對骨代謝的影響

自從1996年有效的聯合抗逆轉錄病毒治療（ART）的出現，艾滋病關懷者見證了艾滋病感染者治療的巨大改變——盡可能多的HIV患者開始將自己的壽命延長到接近常人。現在，HIV血清反應陽性的人口的增長速度在逐年減慢，但是骨質疏松這個疾病卻隨著年齡的老化在不斷增多。隨著艾滋病毒感染者的老年化，預計脆性骨折的幾率會大大增加，最終也會導致發病率和死亡率的增加。許多研究對感染艾滋病毒和未感染艾滋病毒的人進行比較，HIV感染組骨量減少的患病率和骨折的發生率都高于未感染組，艾滋病抗逆轉錄治療（ART）加劇了骨重建和明顯影響了骨的形成和再吸收。骨質加速流失在艾滋病毒感染和ART治療中一種常見的并發癥。最近的一項研究比較了骨質疏松發生與不同ART治療方案的關系，核苷/核苷酸模擬逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），模擬非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）和蛋白酶抑制劑（Pls）。三個不同的治療方案均導致骨密度下降，NRTIs方案和其他兩個相比臀部和脊柱的骨密度減低更加明顯。另一項研究表明，NRTI類方案導致成骨細胞的基因表達和成骨細胞功能障礙，最終使得骨形成減少，骨密度下降。艾滋病抗逆轉錄治療也可以直接和間接影響磷酸鹽和維生素D的新陳代謝，是源于受損的礦化作用從而導致骨密度下降。艾滋病患者也可能有維生素缺乏D，即使是亞臨床的，這是現在公認的最重要的一個對骨骼完整性的不良影響。但是臨床觀察中也發現并不是所有進行抗病毒治療的患者都出現骨量的下降，有些藥物的使用反而與低BMD呈負相關。

目前，對于艾滋病患者骨質疏松的應對措施相對較少，可能和以下三個方面有關：（1）艾滋病患者除了對疾病本身的治療以外，其他的相關疾病，如心腦血管疾病、骨質疏松等還未引起重視；（2）醫療機構對艾滋病患者進行相關疾病的宣傳和普及的力度和范圍都還遠遠不夠；（3）艾滋病患者個人經濟狀況和醫療費用的負擔，限制了一大部分艾滋病人群對骨質疏松的預防和治療。但隨著社會和醫療水平的發展，相信越來越多的艾滋病患者會更加關注骨質疏松。

艾滋病感染是導致骨質疏松的危險因素，艾滋病患者因多種原因均會導致的顯骨密度會明顯下降。對于艾滋病感染患者，應定期行骨密度檢查，及時了解其骨密度水平，防止脆性骨折的發生。但這一建議在全球艾滋病防治中并未列入指南得到推廣，對于艾滋病患者其骨健康問題也還遠遠未得到臨床重視，HIV影響骨代謝的機制也尚不清晰，所以還需要更多、更可靠的研究和更廣泛的艾滋病患者骨質疏松教育和宣傳，來推動全球對艾滋病患者骨量檢查的重視。同時，艾滋病是一種全身性疾病，艾滋病患者的BMI值明顯低于未感染人群，不僅長時間的感染狀態會導致骨量減少的發生，其對于人體內分泌系統的影響導致激素水平的變化和抗逆轉錄病毒治療藥物對骨密度的影響均可引起骨代謝異常。所以，影響艾滋病患者骨密度降低的因素是多樣的，比如體重的減輕，吸煙、基礎代謝增加，缺乏維生素D，各種激素的變化，鈣攝入量不足，艾滋病抗逆轉錄治療，缺乏身體活動，或其他疾病等等。這些危險因素都可能會增加骨折風險，故臨床上應積極采取全面綜合防治措施，加強鍛煉，加強營養，攝入足量的鈣、維生素D以及蛋白質，戒煙、限酒，預防跌倒，優化高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）方法等對減少或緩解艾滋病患者骨密度的下降、改善患者生活質量具有重要意義。