腎素—血管緊張素—醛固酮系統與妊娠高血壓病的關系

楊昱+鐘群英+陳瑞堅

[摘要]目的 探討腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）與妊娠高血壓疾病（HDCP）的關系。方法 選取2014年2月～2015年8月在我院住院分娩的孕產婦92例，其中合并HDCP 38例，設為妊高癥組，正常孕產婦54例，設為對照組。比較兩組孕產婦產前、產后血漿活性腎素（PRA）水平、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）及醛固酮（ALD）水平的差異。結果 與對照組比較，妊高癥組孕產婦產前血漿PRA、Ang Ⅱ水平均明顯降低（P<0.05），ALD水平明顯升高（P<0.05）；與產前比較，妊高癥組孕產婦產后血漿PRA、Ang Ⅱ均明顯升高，ALD水平明顯降低（P<0.05），而對照組無統計學差異（P>0.05）；與對照組比較，妊高癥組孕產婦產后Ang Ⅱ水平明顯升高（P<0.05），而PRA、ALD水平比較差異無顯著性（P>0.05）；妊高癥組孕產婦胎盤組織中AT1受體表達明顯強于對照組（P<0.05），組間腎素表達差異無統計學意義（P>0.05）。結論 HDCP的發病與胎盤組織局部腎素-血管緊張素系統相關，其機制可能與胎盤組織中AT1受體表現顯著增多，通過多種途徑影響胎盤血流灌注，使胎盤發生缺血缺氧有關。

[關鍵詞]妊高癥；腎素；血管緊張素Ⅱ；醛固酮

[中圖分類號]R544.1 [文獻標識碼]A [文章編號]2095—0616（2016）08—20—04

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，其在我國的發病率高達9.4%。HDCP主要表現為，高血壓，伴或不伴有蛋白尿，嚴重者可伴全身臟器損害，是導致孕產婦死亡的主要原因之一。目前，HDCP的病因和發病機制仍未完全闡明，研究顯示腎素-血管緊張素-醛固酮系統（PAAS）在介導HDCP的病理發展過程中參與重要角色。本研究通過比較HDCP孕產婦與正常妊娠孕產婦血漿活性腎素（PRA）水平、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）水平，以探索RAAS在HDCP發病中的作用，以期為該疾病的防治提供科學實驗依據。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年3月～2015年8月在我院住院分娩的孕周大于28周的孕產婦92例，所有孕產婦既往均無不良孕產史，產前產后均具有完整的臨床資料，產前均行血常規、尿常規、肝腎功能、血脂、空腹血糖等常規檢查，排除合并糖尿病、肝腎疾病、自身免疫性疾病、原發性高血壓及其他心血管疾病。92例孕產婦中，合并HDCP 38例，設為妊高癥組，年齡23～34歲，平均（28.9±3.2）歲；產時孕周36～40周，平均（37.12±3.04）周，產前收縮壓（155.76±19.46）mm Hg，產后舒張壓（101.20±16.95）mm Hg。正常孕產婦54例，設為對照組，年齡22～35歲，平均（27.6±3.3）歲；產時孕周37～40周，平均（37.42±2.89）周產前收縮壓（114.30±8.53）mm Hg，產后舒張壓（69.48±9.42）mm Hg。妊娠期高血壓疾病的診斷參考《婦產科學》第7版。

1.2檢測方法

兩組孕產婦均分別于產前（孕期產檢或住院待分娩）及產后2～5d內清晨空腹時坐位采集肘靜脈血2mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，上下混勻后取1.2mL置于含有25μL EDTA-Na，（0.32M）、25μL二巰基丙醇（0.32M）和12.5μL 8-羥基喹啉（0.32M）的離心管中，混勻后置于離心機中，常溫下離心（1500dmin）5min，取上層血漿0.3～0.8mL，置于凍存管中，并置于一800C冰箱中保存待測。采用安圖生物的AutoLumo A2000全自動化學發光測定儀及配套的高血壓系列檢測試劑盒檢測血漿PRA、Angll、ALD水平。于胎兒娩出后0.5h內采集胎盤最厚區組織，采用0.9%氯化鈉沖洗，無菌紗布吸除組織上液體后置于10%福爾馬林緩沖液固定，常規脫水，透明，蠟塊包埋。采用胎盤免疫組織化學染色二步法檢測組織中Ang Ⅱ 1受體（AT1受體）、腎素表達情況，采用生物學分析軟件BANDLEADER3.0對每張染色切片進行相對灰度值的分析，以平均灰度值表示表達強度，灰度值越小則表達強度越大。

1.3統計學處理

所有數據均經SPSS17.0統計學軟件進行分析，計量資料采用（x±s）的形式表示，組間計量資料比較應用t檢驗，計數資料應用x²檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組孕產婦產前產后血漿PRA、Ang Ⅱ、ALD水平的比較

與對照組比較，妊高癥組孕產婦產前血漿PRA、Ang Ⅱ水平均明顯降低（P<0.05），ALD水平明顯升高（P<0.05）；與產前比較，妊高癥組孕產婦產后血漿PRA、Ang Ⅱ均明顯升高，ALD水平明顯降低（P<0.05），而對照組均無顯著性差異（P>0.05）；與對照組比較，妊高癥組孕產婦產后Angll水平明顯高于對照組（P<0.05），而PRA、ALD水平比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2兩組胎盤組織上AT1受體、腎素表達情況的比較

免疫組化定量灰度分析結果顯示，妊高癥組和對照組胎盤組織中腎素表達強度比較，差異無統計學意義（t=1.051，P>0.05）：妊高癥組胎盤組織中AT1受體表達強度明顯高于對照組，差異具有統計學意義（t=23.953，P<0.05）。見表2。

3討論

以往國內大多學者均認為，HDCP的發病與腎素一血管緊張素系統的功能失衡有關，HDCP孕產婦血漿PRA、Ang Ⅱ水平上升，導致血管收縮，血壓升高，導致疾病的發生。但本研究結果顯示妊高癥組孕產婦產前血漿PRA、Ang Ⅱ水平明顯較對照組孕產婦降低，與上述結論相反。但國內外也有文獻報道HDCP孕產婦血漿PRA、Ang Ⅱ水平下降，與本研究結果一致。因此，本研究認為HDCP孕產婦血漿PRA、Ang Ⅱ水平下降可能與疾病產生的一系列不良后果有關，并非與HDCP孕產婦血壓升高直接相關。另外，本研究結果顯示妊高癥組孕產婦產前血漿ALD水平較正常妊娠孕產婦升高，而產后下降至正常范圍，與汪小娟等研究報道HDCP孕產婦產前血漿ALD水平降低的結果不相符，考慮其原因可能與水鹽潴留和血壓升高有關，本研究對HDCP孕產婦主張鈉鹽限制，建議采用低鹽飲食以防止水腫加重，而鈉鹽攝入量降低可刺激醛固酮釋放增加。

在臨床實踐中，我們發現妊娠終止或胎盤娩出后，HDCP病情即可迅速緩解，甚至自愈，而胎盤是妊娠的特有產物，故本研究推測胎盤組織局部腎素一血管緊張素系統可能在HDCP發病過程中起決定性作用。本研究采用免疫組化的方法檢測HDCP和正常妊娠孕產婦胎盤組織中腎素、AT1受體的表達情況，發現妊高癥組與對照組比較，胎盤組織中腎素表達水平差異無統計學意義，但妊高癥組胎盤組織中AT1受體的表達明顯較對照組強，提示AT1受體強陽性表達于HDCP胎盤中，與國內研究結果基本一致，表明HDCP的發病與胎盤組織局部腎素一血管緊張素系統有關。分析其機制可能為胎盤組織中AT1受體表達增多，其與AngⅡ結合后，對胎盤血管內皮細胞的正常生長分化造成影響，同時促使血管壁血管平滑肌細胞異常增殖及由中膜遷移到內膜下間隙，導致子宮一胎盤血管網形成不良和動脈粥樣硬化的發生，影響胎盤血流灌注。同時，胎盤組織中AT1受體表達增多還可能導致胎盤化血管重鑄過程中血管浸潤受阻，導致胎盤著床淺表，使胎盤組織血供減少。此外，AT1受體在胎盤組織中表達顯著升高，超過了反饋調節的限度，則出現胎盤局部血管舒縮失衡，導致胎盤血管床阻力增高，影響胎盤血流灌注。即胎盤組織中AT1受體表達顯著增加，可通過多種途徑影響胎盤血流灌注，使胎盤發生缺血缺氧，致使胎盤代謝改變，釋放細胞活性因子進入母體血液循環，引起廣泛的血管內皮細胞損傷，最終導致HDCP的發生。本研究結果顯示HDCP孕產婦產前血漿PRA水平較正常健康孕產婦低，而胎盤組織中腎素表達無顯著性差異，分析其原因考慮為血漿PRA水平降低可負反饋于機體，使腎臟入小球動脈壁細胞分泌腎素增多，以維持血液循環中腎素系統的平衡狀態，使血壓處于正常范圍內，但由于腎素在體內由AngⅠ轉化為Ang Ⅱ的速率較快，故腎素水平仍處于一個相對較低的水平，因此HDCP胎盤組織中的腎素表達水平與正常妊娠者無顯著差異。

綜上所述，HDCP的發病與胎盤組織局部腎素一血管緊張素系統密切相關，其機制可能與胎盤組織中AT1受體表現顯著增多，通過多種途徑影響胎盤血流灌注，使胎盤發生缺血缺氧有關，需進行動物試驗進行驗證，以明確胎盤組織局部腎素-血管緊張素系統在HDCP的發病中的具體機制。