腸球菌屬藥物的潛在風險與應用安全

張泰+吳強+莊超

[摘要]腸球菌屬益生菌藥物應用廣泛，其致病性及對耐藥性的傳遞值得引起關注。本文綜合相關文獻，初步闡述其潛在風險及安全應用需要注意的易感群體及關鍵因素。目前相關藥物在患者適用性評估和藥品警示方面的不足有待改善。

[關鍵詞]益生茵；感染；腸球菌；耐藥性；合理用藥

近年來，益生菌的臨床應用越來越廣泛。但“益生菌”這一廣義概念易導致對其應用中潛在風險的忽視。益生菌作為藥物的兩面性早已引起醫學界的深切關注，近年來國外不斷有益生菌相關感染等的臨床報道。如Besselink等對嚴重急性胰腺炎患者服用益生菌的研究發現，在服用益生菌組患者中并發癥發生率、死亡率均高于安慰劑組。Venugopalan等強調，必須認真評估住院患者應用益生菌藥物的風險和收益。

國內將屎腸球菌、糞腸球菌等腸球菌屬作為臨床常用益生菌藥物成分。腸球菌屬致病性、耐藥較強，且可傳播耐藥性，故含腸球菌菌株的益生菌藥物更應引起業界重視。

1潛在風險

腸球菌源自腸道正常菌群，也是機會致病菌，該屬對多種抗菌藥物表現為固有耐藥。從20世紀末開始，腸球菌多重抗生素耐藥菌株開始出現，改變了業界對其“相對無害”的原有認識。而國內目前含有腸球菌屬的益生菌制劑較為常用，其應用安全不容忽視。

1.1潛在感染性

當機體處于易感狀態，如免疫功能不全時，腸球菌作為條件致病菌可引起感染。一般認為，“益生菌”感染與潛在的免疫缺陷、慢性疾病或機體功能衰退相關，腹瀉、腸道感染、空腸造口術等導致腸道黏膜上皮屏障受損，心臟瓣膜病、中央靜脈置管、同時服用益生菌耐藥的廣譜抗生素等也都可以增加感染發生的機會。腸球菌在臨床導致的感染主要有尿路感染、敗血癥、心內膜炎、腦膜炎等。

1.2耐藥性的攜帶及傳遞

細菌菌株存在于質粒上的天然耐藥基因理論上可在不同菌屬之間傳遞。如果“益生菌”發生這一情形，可導致感染患者的致病菌耐藥。《食品益生菌評價指南》中明確指出，“生產商有義務證明其生產所用的益生菌株都不存在可轉移的抗生素耐藥性或其它潛在毒性”。歐洲食品安全局（europeanfood safety agency，EFSA）對申請“安全合理推定（qualified pre-sumption of safety，QPS）”認證的微生物的安全性評價中要求必須通過試驗確定其中是否含有抗生素抗性基因。國內也有學者堅持，“具有耐藥性的菌株是堅決不應納入益生菌產品中”，其可能導致“耐藥性的播散”，從而對全國的公共衛生造成威脅。

腸球菌屬常見的糞腸球菌和屎腸球菌不但對常用抗菌藥物耐藥率逐年增加，近年的細菌耐藥性監測還表明，從發現腸球菌利奈唑胺中介菌株到出現利奈唑胺耐藥菌株只用了極短的時間。在特殊人群中腸球菌的耐藥情況可能更為嚴重。針對兒童患者的研究證實，兒童腸球菌的耐藥狀況十分嚴重，多重耐藥腸球菌屬菌株占比例較大，腸球菌對多種抗菌藥物耐藥率高，屎腸球菌耐藥比糞腸球菌更為嚴重。

腸球菌的耐藥基因存在于質粒和染色體上，編碼的蛋白具有抗β-內酰胺酶、氨基糖苷類抗生素和萬古霉素的功能，亦與該菌的毒力相關。耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現，引起對腸球菌傳遞耐藥基因的擔憂。腸球菌對萬古霉素、替考拉寧的高度耐藥由vanA基因介導，而Whitener等報道，腸球菌屬中的vanA基因可傳遞給金黃色葡萄球菌，成為耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）。這事實上確認了腸球菌對耐藥性的傳遞行為。耐藥因子的傳遞和擴散，不僅干擾個例治療，也可能會產生嚴重的公共衛生問題。

1.3國際學術界的主流觀點

因腸球菌屬自身的特性，有觀點認為其不宜視為“益生菌”。由于含腸球菌菌株益生菌的應用缺乏循證醫學依據，國外應用相對較少。2002年FAO/WHO發布的《食品益生菌評價指南》中指出，益生菌存在的可能危害包括：進入血液等引起的人體全身性感染、益生菌菌種所攜帶耐藥基因的轉移等。鑒于腸球菌是院內感染的重要病菌，FAO/WHO已建議益生菌中不宜使用腸球菌。近年來，國際醫學界對此仍持審慎態度。2011年世界胃腸病學組織（wodd gastroenterology organisation，WGO）發布的“WGO全球指南：益生菌和益生元”，僅在屎腸球菌的應用項下列入成人急性腹瀉和預防抗生素相關性腹瀉，且證據等級均較低。2013年歐洲基礎治療胃腸病學會（european society forprimary care astroenterology，ESPCG）發布的《益生菌治療下消化道病癥指南》則未納入腸球菌屬治療下消化道病癥的相關文獻。孫雯娟等最近對亞洲多個國家和地區的調查表明，這些地區應用的益生菌制劑未包含腸球菌屬。這些情況值得深思。

2制劑應用安全

2.1易感群體及危險因素

盧巖等研究發現，患者入院時病情危重、頭孢三代抗菌藥物的應用是腸球菌屬醫院感染的獨立危險因素。Carmeli等也指出使用三代頭孢菌素、喹諾酮類或碳青酶烯類抗菌藥物會增加腸球菌屬感染發生率。更早的報道也提出，當大量使用抗生素或各種原因導致宿主免疫力低下時，宿主與腸球菌之間的共生狀態失衡，腸球菌離開正常寄居部位進入其他組織器官，分泌毒性物質侵襲破壞宿主組織細胞，并使致病性在腸球菌種間擴散，導致感染的發生和發展。所以腫瘤放療化療后、糖皮質激素沖擊治療或長期維持、使用免疫抑制劑等導致的免疫力低下，三代頭孢等抗菌藥物應用，器官移植（特別肝、腎移植）等患者群體應充分權衡利弊后再決定是否應用腸球菌屬制劑。此類患者用前最好能夠做針對性的用藥風險評估。

2.2制藥環節的隱患

目前作者未檢索到國內使用腸球菌屬益生菌制劑引起感染和傳播耐藥的報道，但這并不能說明這類藥物的應用安全無憂。腸球菌屬益生菌的應用安全研究少見報道，可能與國內對其認識有待深入以及“益生菌”安全性未引起應有重視有關。在前述免疫力低下患者等特殊人群中應用含腸球菌的益生菌制劑，尤應斟酌患者具體病情，慎重考慮其應用的必要性，但當前尚無中國人群相關的指南性評估規范。這即給醫師的抉擇和藥師的監護造成了無據可循的困擾，也提高了執業風險。這一現狀也凸顯出廣大醫務工作者亟待提高對腸球菌屬益生菌藥物不當應用可能造成危害的警惕。

由于沒有強制規定，國內益生菌制劑廠商并未向消費者保證其產品不存在可轉移的抗生素耐藥性或其它潛在毒性，甚至具體菌株亦未標識，而同屬的不同菌株對抗菌藥的敏感性和耐藥性等可能會不同。制藥商未提供藥品的真實信息，也未標示必要的警示語，不但影響了用藥安全，也提高了生產銷售的風險成本。

綜上所述，對腸球菌是否視為“益生菌”存在不同觀點。腸球菌屬益生菌的不當應用，尤其是用于具有感染危險因素的特殊人群時存在隱患和危害，應給予充分重視。對生產商、藥品標識及用藥前的安全性評估等，有待提出相應規范，以保證患者的用藥安全。