圍孕期補充葉酸的益處及疑惑

胡曉吟，陳　蓉

(1.重慶市婦幼保健院婦產科，重慶，400013；2中國醫學科學院北京協和醫院婦產科，北京 100730)

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【圍產醫學研究】

圍孕期補充葉酸的益處及疑惑

胡曉吟1，陳蓉2

(1.重慶市婦幼保健院婦產科，重慶，400013；2中國醫學科學院北京協和醫院婦產科，北京 100730)

目前葉酸對圍孕期的重要作用已得到廣泛關注，但對于圍孕期補充葉酸的益處、安全性等方面仍存在一些疑惑。本文簡要綜述了葉酸對先天畸形和妊娠結局的影響，葉酸補充的推薦劑量，體內葉酸狀態監測以及補充葉酸對腫瘤、維生素B12缺乏和雙胎的影響，為圍孕期婦女補充葉酸提供參考。

葉酸補充;先天畸形;妊娠結局;不良影響

[Abstract]Nowadays people have paid great attention to folic acid supplementation for periconceptional women. But there are still a lot of douts about the benefits and security of folic acid supplementation. This article reviewed the effects of folic acid on congenital malformations and other pregnancy outcomes, recommended dosage for folic acid supplementation, assessment of folic acid status and the arguments about the potential adverse effects of folic acid supplementation on cancer, vitamine B12 deficiency and multiple pregnancy.

[Key words]folic acid supplementation; congenital malformations; pregnancy outcomes; adverse effects

葉酸屬于水溶性B族維生素，又名蝶酰谷氨酸，是由喋呤啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸等組成的化合物，是人體不可缺少的營養元素之一，在胚胎發育、人體生長、新陳代謝等過程中發揮著重要作用。人體自身細胞不能合成葉酸，需要從食物中攝取。葉酸是體內重要的甲基供體，可使蛋氨酸代謝產物同型半胱氨酸重新甲基化為蛋氨酸，從而降低同型半胱氨酸的水平；而體內高同型半胱氨酸可致血管內皮細胞損傷，是引起神經管缺陷、妊娠期高血壓病、復發性流產等不良妊娠結局的危險因素。目前葉酸對圍孕期的重要作用已得到廣泛關注，但對于圍孕期補充葉酸的益處、安全性等方面仍存在一些疑惑。本文就其進行綜述，以期闡明葉酸補充的有效性和安全性，為圍孕期婦女補充葉酸提供參考。

1補充葉酸的益處

1.1預防胎兒神經管畸形等先天畸形

神經管畸形(neural tube defects，NTDs)是一種常見的先天畸形，主要表現為無腦兒、腦膨出、腦脊膜膨出、脊柱裂等，約占所有出生缺陷的30%，是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。葉酸參與人體的氨基酸與核酸合成，可促進紅細胞的生成，并有效促進細胞的分化、成長、修復及防御作用。多項研究均表明，以神經管畸形、唇腭裂等為主的多種出生缺陷與婦女孕早期體內葉酸缺乏存在著病因學聯系[1]。葉酸缺乏在婦女中十分常見，在中國神經管畸形高發區孕早期婦女血漿葉酸缺乏率為43.8%，紅細胞葉酸缺乏率為35.0%；神經管畸形低發區孕早期婦女血漿葉酸缺乏率為3.4%，紅細胞葉酸缺乏率為3.0%[2]。 所以在圍孕期補充葉酸具有重要意義。孫喜紅等于2009年研究表明，在葉酸服用率可以得到保證的情況下，增補葉酸能降低神經管畸形初發和復發的風險，其預防率基本在70%以上。早在1999年Berry等研究發現育齡婦女每天補充0.4mg葉酸，可使神經管畸形兒出生率在中國北方神經管畸形高發區(5‰～6‰)下降79%，南方神經管畸形低發區(1‰)下降4l%。

神經管的閉合發生在胚胎發育的第3～4周，葉酸缺乏可能導致神經管未能閉合從而出現以脊柱裂和無腦兒為主的神經管畸形。通常補充葉酸至少4周后體內的葉酸缺乏狀態才能得以糾正，所以建議最好從孕前3個月開始補充葉酸，至少從孕前1個月開始補充。

此外，圍孕期補充葉酸還可預防其他先天畸形的發生。有證據顯示圍孕期補充含葉酸的復合維生素可預防先天心臟畸形、唇腭裂等先天畸形[1]。雖然單用葉酸沒有直接證據，但間接證據顯示，使用葉酸拮抗劑的婦女中胎兒先天心臟畸形發生率達7.7%，而同時補充含葉酸的復合維生素后胎兒先天心臟畸形的風險下降到1.5%。國內學者報道孕前3個月開始補充葉酸可使先心病發生危險性下降[3]。但也有病例對照研究未發現懷孕前后補充葉酸影響大動脈轉位以及其它主動脈干缺陷的危險性。有研究表明大劑量葉酸(6mg/d)可預防口面裂畸形的發生(25%)[1]。Czeizel等于2005年研究表明孕前開始大劑量葉酸(6～9mg/d)可預防唐氏綜合癥的發生(60%)，具體的機制目前尚不清楚，可能與葉酸缺乏引起染色體不分離有關。

1.2葉酸補充對其他妊娠結局的影響

關于葉酸補充對新生兒出生體重、胎盤重量及孕周的影響，不同研究結果差異較大，有些觀察性研究認為孕期補充葉酸能增加新生兒出生體重及胎盤重量，延長孕周，而有的研究認為無影響。2012年Fekete等[4]發表了一篇系統評價，結果認為葉酸補充與新生兒出生體重呈正相關(P=0.001)，葉酸攝入量每增加2倍，出生體重增加2%；然而葉酸補充并不能明顯增加胎盤重量及延長孕周。Lassi等[5]的研究結果與此類似：補充葉酸對平均出生體重有利，對早產、死胎及新生兒死亡無影響，此外，還可減少巨幼細胞貧血的發生。

有報道認為孕期補充葉酸可降低妊高征的發生率。高樹生等2001年進行了一項隨機對照實驗(randomized controlled trial，RCT)，葉酸組175例，從孕9～20周起每天補充2.5mg葉酸，對照組185例不給予任何干預，結果顯示葉酸組妊高征發生率3.4%，對照組妊高征發生率9.1%，差異有統計學意義(P<0.05)。分析認為血管內皮細胞損傷是妊高征發病的關鍵環節之一。同型半胱氨酸在金屬離子介導下自身氧化生成過氧化物及氧自由基，會損傷血管內皮細胞的結構和功能。在高同型半胱氨酸血癥患者可以觀察到血清葉酸與同型半胱氨酸存在明顯負相關。可以推測，妊娠期葉酸缺乏，將導致不同程度的高同型半胱氨酸血癥，并與內皮損傷有關，進而導致妊高征的發生。因此，孕期口服葉酸制劑可能是預防妊高征的有效方法之一，但這一觀點尚需進一步證實。

2葉酸補充的疑惑

2.1葉酸補充劑量

圍孕期婦女服用葉酸劑量基本上為0.4mg/d，該劑量是否為最佳劑量尚有待進一步研究。李云峰等2009年研究認為預防神經管畸形的效果與服用葉酸的劑量在一定范圍內(0.4～5mg)呈正相關，服用葉酸0.4mg/d可使NTDs發病率降低36%，而服用5mg/d可以使發病率降低85%。該研究只表明服用一定劑量的葉酸對NTDs有重要的影響，沒有對服用葉酸的婦女本人及其后代的疾病或不良體征的發生作出統計。所以還需要長期跟蹤研究，進行詳細的記錄和論證。另外，臨床上在利用葉酸預防除NTDs之外疾病的時候，還要充分考慮葉酸的潛在危害及可能帶來的副作用。

目前國內建議孕期葉酸額外的補充量為0.4～0.8mg/d，但既往生育過神經管畸形胎兒的孕婦應將葉酸補充劑量增加至4mg/d。目前美國的建議是:①對于胎兒神經管缺陷高風險的孕婦(例如個人或家族中有神經管缺陷史、前一個胎兒是神經管缺陷、服用抗驚厥藥物)，孕前應每日補充4～5mg葉酸；②對于其他的育齡期婦女，應在孕前至少2～3個月每日補充0.4～1mg葉酸并一直延續到妊娠期、 產后期[6]。目前加拿大的建議是要根據夫妻雙方的人口學特征、生活方式以及育有結構異常胎兒先天風險不同而變化(見附表)[7]。

附表　加拿大孕期葉酸及多種維生素補充推薦

2.2體內葉酸狀態的監測

葉酸有益于公眾健康，伴隨人們認識的增進，對體內葉酸狀態的監測也越來越受關注。目前使用的葉酸參考值依據預防巨幼細胞貧血制定，而預防NTDs需要的葉酸量更大。血漿和血清葉酸濃度容易受近期飲食、生理狀況等因素影響，而紅細胞內葉酸濃度卻相對穩定，更能體現體內葉酸狀態，與出生缺陷的關系更密切。然而對于葉酸參考值的確定缺乏高質量的證據。根據2015年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)發表的指南[8]，紅細胞內葉酸水平>400ng/m L(906 nmol/L)，NTDs發生風險最低；該參考值可作為衡量育齡婦女葉酸缺乏狀態的指標，但不能預測單個個體發生NTDs的風險；血清葉酸濃度與紅細胞內葉酸濃度的關系尚不明確，如果要以血清葉酸濃度衡量人體葉酸狀態首先需要明確血清葉酸濃度與紅細胞葉酸濃度的關系，然后再以紅細胞內葉酸濃度參考值來確定適宜的血清葉酸濃度參考值。

2.3選擇葉酸還是含葉酸的復合維生素

Czeizel等[1]總結了圍孕期補充葉酸及含葉酸的復合維生素對預防神經管畸形及其他先天畸形的作用。通過RCT和隊列研究均表明含葉酸和其他B族維生素的復合維生素可預防約90%的神經管畸形，而單用高劑量葉酸可預防71%，單用低劑量葉酸可預防41%～79%的神經管畸形。此外，補充除葉酸外的其他維生素可使NTDs的復發率降低40%，接近統計學意義。同時，與單純補充葉酸相比，含葉酸的復合維生素能降低其他先天畸形，如心血管畸形、泌尿道畸形和肢體缺陷的發生。隨機臨床實驗證明孕期補充復合維生素可使NTDs之外的出生缺陷率降低47%[9]。總之，復合維生素較單一葉酸降低總的出生缺陷率更為有效。關于復合維生素對妊娠結局的影響，Batool等發表的一篇系統評價認為與單純補充葉酸相比，補充含葉酸的復合維生素可降低9%的小于胎齡兒的發生[10]。

2.4補充葉酸可能的不利影響

2.4.1葉酸補充是否增加腫瘤發生

葉酸在細胞分裂和生長中具有重要作用。葉酸是嘌呤和嘧啶合成的輔助因子， 是DNA合成所必需的，對于DNA損傷修復也非常重要。流行病學的研究證明，提高葉酸的攝入量或者增加其血液濃度，可以預防多種類型的癌癥發生。

近年來有研究報道葉酸補充可能增加前列腺癌、乳腺癌和結直腸癌等腫瘤發生風險。但最新發表的研究否定了上述觀點。 Vollset等[11]于2013年發表的Meta分析顯示：在平均5年的治療周期中，葉酸補充劑不顯著增加或降低患者的癌癥發生率。該研究共納入13項大規模RCT研究，受試者共49 621名。應用葉酸的時間為1.8～7.4年，平均5.2年。12項研究評估常規劑量葉酸的療效，受試者每日服用葉酸0.5～5mg，其血清葉酸濃度為安慰劑組的4倍；1項研究評估大劑量(40mg/d)葉酸的療效，受試者血清葉酸濃度升高了100倍。服用葉酸補充劑的受試者所有類型癌癥的總發生率為7.7%，而安慰劑組為7.3%。延長治療時間或增加葉酸劑量，也不影響癌癥總體發生率。該研究結果表明，葉酸補充劑對癌癥總體發生率無顯著影響。葉酸補充劑對結直腸癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等特定部位癌癥的發生率也無顯著影響。 Qin等[12]Meta分析包含15項RCT研究，結論認為：葉酸不增加結腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和血液系統腫瘤的發生率，而且降低黑色素瘤發生。

2.4.2葉酸補充與維生素B12缺乏。

有研究認為補充葉酸會使血液中葉酸含量明顯增加，從而掩蓋維生素B12缺乏的早期表現而產生神經系統損害[9]。依據有以下幾點：有病例研究報道維生素B12缺乏的患者補充葉酸，導致或加重神經系統損害。其次，動物實驗發現與對照組相比，維生素B12缺乏者補充葉酸將加速神經系統損傷。再則，已證實維生素B12與葉酸在代謝過程中存在相互作用。因此，建議成人葉酸補充每天不超過1mg。但這種理論上的危險性并沒有被證實。Mills等于2003年研究發現，盡管食物強化后葉酸暴露顯著增加，但人群中低維生素B12水平但不貧血患者的比例并沒有增加，因此可以推斷葉酸強化并不會掩蓋維生素Bl2缺乏的臨床表現。

2.4.3補充葉酸是否增加多胎發生

婦女增補葉酸可能增加多胎妊娠危險性的報道最初來自于匈牙利的一項葉酸預防胎兒神經管畸形的隨機對照試驗。多胎可增加早產、低體重兒、圍生期死亡和妊娠期并發癥的危險，因此補充葉酸與多胎的關系也備受關注。有研究認為上述研究沒有排除促排卵藥物的使用及輔助生殖技術的影響，在排除了這些影響因素及校正孕婦年齡、種族后，發現葉酸強化與多胎發生率無相關性。Czeizel 等于2004年研究認為孕前及孕后增補葉酸可能通過提高雙胎存活率而增加雙胎出生率，是否增加雙胎的發生尚不肯定。

綜上所述，葉酸可有效預防神經管畸形等先天畸形的發生并降低其危害性，對改善巨幼細胞貧血，增加胎兒體重也有益，但對其他妊娠結局的影響尚缺乏有力證據。與單純補充葉酸相比，補充含葉酸的復合維生素對預防總的出生缺陷及降低小于胎齡兒更為有效。雖然大劑量葉酸對人體的危害并未被證實，但最有效且合理的葉酸補充范圍尚需進一步研究，但對于年輕人，普遍認為≤1 mg/d是安全的。

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[專業責任編輯：呂淑蘭]

Benefits and doubts about folic acid supplementation for periconceptional women

HU Xiao-yin1, CHEN Rong2

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, Chongqing Obstetrics and Gynecology Hospital, Chongqing 400013, China;2.Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China)

2016-07-15

胡曉吟(1982-)，女，主治醫師，碩士研究生，主要從事婦科內分泌研究。

陳蓉，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.044

R715.5

A

1673-5293(2016)02-0276-03