黃鳴龍反應和克萊門森反應在制備長鏈烷基酚中的應用*

李世昌，敖曉娟，王　慶，王浩江，譚卓華，王　飛，楊育農

(廣州合成材料研究院有限公司，廣東廣州 510665)

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黃鳴龍反應和克萊門森反應在制備長鏈烷基酚中的應用*

李世昌，敖曉娟，王慶，王浩江，譚卓華，王飛，楊育農

(廣州合成材料研究院有限公司，廣東廣州 510665)

抗氧劑2，2′-亞甲基雙(6-壬基對甲酚)合成研究中的關鍵中間體2-壬基對甲酚通過羰基還原制備，羰基還原可以通過黃鳴龍反應或克萊門森反應實現，本研究對比了這兩種反應在2-壬基對甲酚制備中的應用。

羰基還原，亞甲基，黃鳴龍反應，克萊門森反應

還原反應在有機合成中是一類重要的反應，能夠實現烯烴制備飽和烴、羰基制備羥基、硝基成胺等官能團的轉化[1]。很多還原反應是通過直接加氫來實現，利用供氫劑四氫鋁鋰、硼氫化鈉供氫或者氫氣催化氫化還原實現。有一類還原反應比較特殊，羰基還原為亞甲基，不但有加氫而且還有脫氧行為。最開始的研究中需要使用高活性試劑、高溫高壓才能實現，且收率不高，是一類比較難的還原反應[2]。隨著克萊門森反應和黃鳴龍反應的不斷發展為羰基還原為亞甲基提供了更多選擇途徑，在有機合成中有著重要的意義。

前期的研究中，我們曾經報道了橡膠用抗氧劑2，2′-亞甲基雙(6-壬基對甲酚)的合成研究，其中關鍵中間體2-壬基對甲酚(2)的制備即涉及羰基還原為亞甲基的過程[3]，如圖1所示。當時的研究成果選擇克萊門森反應實現了羰基到亞甲基的轉化，但是其實現中需要用到的鋅汞齊有劇毒的氯化汞來制備，同時消耗大量濃鹽酸，限制了最終產品的工業化生產。

本研究我們考察黃鳴龍反應制備2-壬基對甲酚(2)，與克萊門森反應進行對比[4-6]。

1　實驗部分

1.1儀器和試劑

儀器：集熱式磁力攪拌器、圓底燒瓶、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、砂芯漏斗、循環水真空泵、旋轉蒸發儀、熔點儀、GF254鋁基TLC板、核磁共振儀(TMS做內標)、DSQ、ESI。

試劑：鋅粉、HgCl2、濃鹽酸、水合肼、二甘醇、氫氧化鉀等均為市售試劑，除非特別注明均未經純化直接使用。2-壬酰基對甲酚按照文獻制備[3]。

1.2克萊門森還原反應

圖2　克萊門森還原反應制備2-壬基對甲酚

參照前期已經報道的研究進行[3]：稱取氯化汞(HgCl2)18g(0.07mol)于圓底燒瓶中，加入30mL濃鹽酸和100mL水攪拌溶解。快速攪拌條件下分批次加入鋅粉73g(1.1mol)，待沒有氣泡冒出時傾出上清，用水洗滌兩次即得鋅汞齊(用水覆蓋催化劑)。新制備的鋅汞齊中加入142mL濃鹽酸和150mL水，在攪拌下加入溶解在200mL乙醇中的70g(0.282mol)化合物1。然后加熱到約85℃回流反應5h，降到室溫，傾出液體，分出有機層加入500mL水，分別用200mL乙酸乙酯萃取4次，然后分別用水和飽和食鹽水各洗滌一次，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂干燥后抽濾，旋轉蒸發儀干燥得到目標化合物2(無色液體，60g，Y=91%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92(d，J=1.9Hz，1H)，6.87(dd，J=8.0，1.9Hz，1H)，6.66(d，J=8.0Hz，1H)，4.48(s，1H)，2.56(t，J=8.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.66～1.53(m，2H)，1.41～1.24(m，12H)，0.89(t，J=6.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：151.14，130.73，129.87，128.34，127.32，115.03，31.89，29.97，29.93，29.59，29.55，29.32，22.66，20.50，14.08；EIMS(70eV)(m/z，%)：234(M+，25)，121(M+-113，100)。

1.3黃鳴龍反應

圖3　嘗試利用黃鳴龍反應制備2-壬基對甲酚

取18g(0.072mol)化合物1、16.2g(0.29mol)KOH、13.5mL N2H4·H2O(0.22mol)和80mL二甘醇加入圓底燒瓶中，加熱到110℃回流反應，TLC跟蹤原料點的消失，1h后除去回流裝置慢慢加熱到160℃～190℃反應4h，降溫后加水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，分別用水、飽和食鹽水洗滌各一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾、旋干的黃色液體，放置冷卻得到黃色固體，石油醚重結晶得到淡黃色固體3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，2H)，7.17(dd，J=8.3，1.4Hz，2H)，6.95(d，J=8.3Hz，2H)，3.06～2.95(m，4H)，2.35(s，6H)，1.74～1.58(m，4H)，1.57～1.42(m，4H)，1.42～1.19(m，16H)，0.88(t，J=6.7Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ：171.91，159.04，133.56，128.75，127.71，117.91，117.83，77.32，77.00，76.68，31.79，29.80，29.17，29.08，28.27，27.55，22.61，20.75，14.01；EIMS(70eV)(m/z，%)：493(M+，11)，246(M+-247，92)，160(M+-333，100)。

2　結果與討論

克萊門森反應，在有機合成中常用于合成直鏈烷基苯。由于反應是在酸性介質中進行的，適合對酸不敏感的化合物的還原。黃鳴龍反應是先讓醛或酮與氫氧化鈉、肼的水溶液和高沸點的醇(如DEG等)一起加熱，醛和酮先生成腙，然后蒸出水和過量的腙，繼續升溫回流使腙分解放出氮氣，則羰基被還原成亞甲基。

本研究中的羰基化合物2-壬酰基對甲酚(1)對酸和堿都是穩定的，利用克萊門森反應順利得到了目標產物(2)，而利用黃鳴龍反應只得到黃色固體，經譜圖解析是聯氮化合物(3)。為了充分考察黃鳴龍反應的可行性，考察了水合肼比例、加料順序以及分解溫度(見表1)。

表1　還原反應的條件考察

從結果可以看到，改變條件最終都得到了黃色固體3，沒能實現合成化合物2的目的。另外直接將黃色固體溶入DEG中加熱到190℃～200℃也未得到分解產物。

3　結論

本研究考察了酸性條件和堿性條件下對2-壬酰基對甲酚的還原反應，酸性條件下的克萊門森還原反應可以制備得到目標還原產物，而堿性條件下的黃鳴龍反應則只得到聯氮化合物，未能制備得到目標產物，原料2-壬酰基對甲酚的電子分布和位阻影響了通過黃鳴龍反應制備2-壬基對甲酚。該研究成果為羰基還原成飽和碳研究提供新的參考資料。

[1] 王麗君.有機化學中還原反應的應用[J].石家莊職業技術學院學報，2013，25(2)：56-58.

[2] 司波.羰基還原為亞甲基反應綜述[J].丹東師專學報，1995(1)：35-37.

[3] 李世昌，敖曉娟，王慶，等.新型雙酚類抗氧劑2，2′-亞甲基雙(6-壬基對甲酚)的合成[J].合成材料老化與應用，2014，43(6)：33-36.

[4] Oslund R C，Cermak N，Verlinde C L M J，et al. Simplified YM-26734 inhibitors of secreted phospholipase A2 group IIA[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008，18(20)：5415-5419.

[5] 郭志雄，王荷芳，辛春偉，等.葉酸拮抗劑Alimta的合成[J].有機化學，2006(04)：546-550.

[6] 韓廣甸，馬兆揚.黃鳴龍還原法[J].有機化學，2009(07)：1001-1017.

The Comparison of Huang-Minglong Reduction with Clemmensen Reduction in Application of the Synthese of Long-chain Alkyl Phenol

LI Shi-chang，AO Xiao-juan，WANG Qing，WANG Hao-jiang，TAN Zhuo-hua，WANG Fei，YANG Yu-nong

(Guangzhou Research Institute Co.Ltd. of Synthetic Materials，Guangzhou 510665，Guangdong，China)

Rubber antioxidant，2，2′-methylene bis(6-nonyl-p-cresol) is synthesized throughout key intermediate 2-nonyl-p-cresol，which can be achieved by carbonyl group reduction with Huang-Minglong reduction or Clemmensen reduction. Thereby，those two processes were evaluated in this article.

carbonyl group reduction，methylene group，Huang-Minglong reduction，Clemmensen reduction

科技部“轉制科研院所創新能力專項資金”項目(2014EG116270)

李世昌，博士，高級工程師，有機合成專業，從事抗氧劑、光穩定劑抗菌劑等分子助劑的設計與合成；E-mail：lschang1@163.com

TQ 203.5