國產派格賓治療慢性乙型肝炎Ⅲ期臨床試驗嚴重不良事件觀察*

劉振宇，袁勁松，彭雁忠△（.北京大學深圳醫院，廣東深圳58036；.汕頭大學醫學院，廣東汕頭5504）

國產派格賓治療慢性乙型肝炎Ⅲ期臨床試驗嚴重不良事件觀察*

劉振宇1，袁勁松2，彭雁忠1△（1.北京大學深圳醫院，廣東深圳518036；2.汕頭大學醫學院，廣東汕頭515041）

目的分析國產派格賓（Y型聚乙二醇化重組人干擾素α2b注射液）在臨床試驗過程中發生的嚴重不良事件（SAE），為今后臨床安全用藥提供參考。方法于2013年12月至2015年6月進行多中心、前瞻性、中央隨機、陽性藥物對照［研究組應用國產派格賓、對照組應用派羅欣（聚乙二醇干擾素α2a注射液）］Ⅲ期臨床試驗，通過分析臨床試驗中SAE發生情況，探討應用國產派格賓的安全性。結果該Ⅲ期臨床試驗共篩選患者47例，入組33例，發生SAE 5例（6例次），SAE發生率為15.15%（5/33）。發生SAE均與應用國產派格賓和派羅欣無關。結論臨床試驗中應用國產派格賓和派羅欣均未出現嚴重安全事件。臨床應用國產派格賓時應密切關注患者出現的癥狀，降低SAE發生率。

肝炎，乙型，慢性/藥物療法；干擾素類/治療應用；聚西托醇/治療應用；嚴重不良事件

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的存在是慢性乙型肝炎反復發作的重要原因，α-干擾素具有抗病毒作用，是目前公認的治療慢性乙型肝炎的藥物之一，但隨著臨床應用的增加，干擾素不良反應也受到醫學工作者的重視［1］；其不良反應主要包括血細胞減少、流行性感冒樣癥狀、皮膚癥狀、精神癥狀等。國產派格賓（Y型聚乙二醇化重組人干擾素α2b注射液）經Y型40 KD聚乙二醇修飾得到，是一種長效干擾素。作者進行了多中心、前瞻性、中央隨機、陽性藥物對照［研究組應用國產派格賓、對照組應用派羅欣（聚乙二醇干擾素α2a注射液）］Ⅲ期臨床試驗，分析了該臨床試驗中嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）發生情況，旨在為臨床安全應用國產派格賓提供依據。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取2013年12月至2015年6月進行的多中心、前瞻性、中央隨機、陽性藥物對照Ⅲ期臨床試驗篩選受試者47例，入組33例，其中男28例，女5例；年齡19～39歲，平均（27.3±4.2）歲。SAE定義為臨床試驗過程中發生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命安全或死亡、導致先天性畸形等事件。將SAE與研究藥物的關聯性分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和肯定無關，前三者被認為與研究藥物相關，后二者被認為與研究藥物無關。SAE發生率=發生SAE例數/可評價病例數×100%。

1.1.2入選標準（1）自愿入組，能理解和簽署知情同

*基金項目：廣東省深圳市科技項目（201213）。

作者簡介：劉振宇（1989-），在讀碩士研究生，主要從事中藥藥理學研究。△通訊作者，E-mail：pyz988@163.com。

意書，盡量保證用藥依從性；（2）年齡18～65歲；（3）體質量指數為17～28 kg/m

2

；（4）HBV血清學要求為HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性病史至少6個月，篩選時HBsAg和HBV e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）均為陽性，且HBV DNA≥24× 10

5

U/mL（或相當于該病毒載量）；（5）篩選時（停用護肝降酶藥至少2周）丙氨酸氨基轉移酶（alanine amiotransferase，ALT）為正常參考值的2～10倍；（6）育齡婦女尿妊娠試驗陰性，且受試者（包括男性受試者）愿意未來18個月內無妊娠計劃且采取有效避孕措施。

1.1.3排除標準（1）既往接受過干擾素治療者；（2）篩選前6個月內接受過核苷（酸）類似物治療或曾有核苷（酸）類似物治療耐藥史，曾用過強力免疫調節劑（如腎上腺皮質激素、胸腺肽α1、胸腺五肽）、肝毒性藥物（如氨苯砜、紅霉素、氟康唑、酮康唑、利福平）超過2周或參與了其他藥物的臨床試驗；（3）神經、精神疾病患者（包括抑郁、焦慮、躁狂、精神分裂癥）或有精神疾病家族史者（尤其是抑郁癥疾病史或抑郁傾向者）；（4）自身免疫性疾病患者（包括銀屑病、系統性紅斑狼瘡）、未控制的輕度心血管疾病或中度以上心血管疾病患者、內分泌系統疾病患者（包括甲狀腺疾病、糖尿?。?、肺部疾病患者（如浸潤性肺疾病、支氣管炎）、眼底疾病患者（如視網膜病變）、腎臟疾病患者（如急、慢性腎炎，腎功能不全，腎病綜合征）等；（5）實驗室檢查異常者，中性粒細胞小于1.5×109L-1；血小板計數小于90×109L-1，總膽紅素大于正常參考值的2倍，血清蛋白小于35 g/L，凝血酶原較正常參考值延長3 s以上，篩選時肝功能Child-Pugh分級大于或等于B級，血肌酐大于正常參考值，其他實驗室檢查異常等；（6）HBsAg和抗HBV表面抗體同時陽性或HBeAg與抗HBV e抗體同時陽性者；（7）計劃接受器官移植或已進行過器官移植者。

1.2方法

1.2.1研究設計研究設計為多中心、前瞻性、中央隨機、陽性藥對照Ⅲ期臨床試驗，入組受試者年齡大于或等于18歲，HBsAg陽性病史至少6個月，篩選時HBsAg和HBeAg均為陽性。試驗啟動前通過醫院倫理委員會同意。

1.2.2藥物選擇及治療方法試驗藥物選擇國產派格賓，由廈門特寶生物工程股份有限公司提供（批號不詳）。受試者篩選合格后隨機化按2∶1比例分配至研究組或對照組，分別應用國產派格賓和派羅欣（上海羅氏制藥有限公司，批號不詳），每周1次，皮下注射，治療48周。停藥后隨訪觀察24周，記錄SAE發生情況，并上報相關職能部門。

2　結　果

2.1SAE發生情況33例患者中發生SAE5例（6例次），SAE發生率為15.15%（5/33），5例患者均為男性，發生SAE均與應用國產派格賓和派羅欣無關，見表1。

表1　SAE發生情況（n=6）

2.25例患者SAE發生情況及處理

2.2.1病例1電話通知回訪患者時自述因腳痛住院，診斷為“腰椎間盤突出”。術前口服地塞米松片1.50 g，每天2次，3 d后行腰5骶1椎間管擴大減壓神經根粘連松懈術，術后給予還原性谷胱甘肽針2.40 g治療3 d，手術順利，未影響本臨床試驗用藥及隨訪。

2.2.2病例2患者自述因吹空調受涼引起持續發熱、化膿性扁桃體炎住院治療，給予氯化鉀注射液、門冬氨酸鉀鎂注射液、頭孢西丁鈉等藥物對癥治療后體溫恢復正常，咽部不適較前有所減輕，電話隨訪已無大礙。發生SAE期間未影響本臨床試驗用藥及隨訪。

2.2.3病例3患者因發熱、咽痛2 d本研究者判斷病情予以住院，但患者未辦理住院手續；而后電話隨訪患者自述口服左氧氟沙星0.50 g，每天1次，2 d后癥狀緩解未給予特殊處理；之后患者因發熱、咽痛加重前往醫院就診，以“社區獲得性肺炎”收入院，給予靜脈滴注左氧氟沙星0.40g，好轉后出院。發生SAE期間未影響本臨床試驗用藥。

2.2.4病例4患者因肝功能異常計劃外隨訪，本研究者判定病情予以住院，診斷為“慢性活動性乙型肝炎（中度）”；給予谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿等護肝降酶、退黃治療，最后結合臨床病史、輔助檢查判斷為“慢性活動性乙型肝炎（重度）”，但與本臨床試驗無關，患者未退出本臨床試驗，出院后完成最后隨訪。

2.2.5病例5患者告知本研究者因氣胸在外住院，予以胸腔引流術治療，口服頭孢哌酮/舒巴坦針2.00 g，每天1次，復方甘草酸酐針200 mL，每天1次，頭孢克洛0.25g，每天3次，氨溴索30 mg，每天2次靜脈滴注治療，術后好轉出院，住院期間未影響本臨床試驗用藥?；颊叽螂娫捀嬷狙芯空咭颉皻庑亍痹俅稳朐?，行左側胸腔閉式引流術，4d后行胸腔鏡下左肺大泡切除術，術中給予苯巴比妥、地塞米松磷酸鈉、肝素鈉等藥物治療。手術順利，術后給予頭孢菌素類、氨溴索等藥物對癥治療，1個月后順利出院。住院期間未影響本臨床試驗用藥。

3　討　論

世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有60萬人死于急性肝功能衰竭、HBV感染所致肝硬化和原發性肝細胞癌［2-3］。HBV感染呈世界性流行趨勢，但不同地區流行強度差異較大。在亞洲、撒哈拉以南的非洲地區、歐洲東南地區及美洲中部及南部地區HBV流行率較高［4］。

慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒治療、免疫調節治療及其他治療等。目前，國內出臺的慢性乙型肝炎治療指南中對乙型肝炎治療的總體目標：（1）盡可能最大限度地長時間抑制或清除HBV；（2）減輕肝細胞壞死程度及肝臟纖維化；（3）延緩和阻止疾病進展，降低和防止肝臟失代償、肝硬化、原發性肝細胞癌及其他并發癥的風險，從而改善患者生活質量，盡可能延長存活時間［5］。

國內外公認有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷（酸）類似物［6］，其中一線抗病毒藥物為（聚乙二醇）干擾素、恩替卡韋和替諾福韋［7］。長效干擾素（聚乙二醇干擾素）在干擾素基礎上療效增強，藥物耐受性好，不良反應相似［8］，現廣泛應用于治療乙型肝炎。

作者進行了國家Ⅰ類新藥——國產派格賓的上市注冊研究的Ⅲ期臨床試驗，為國家重大新藥創制專項。本研究分析了國產派格賓在上市過程中開展Ⅲ期臨床試驗中的SAE發生情況，探討了應用國產派格賓的安全性，旨在為上市注冊及后續研究提供依據。結果顯示，33例患者中發生SAE5例（6例次），SAE發生率為15.15% （5/33），5例患者均為男性；患者均由于SAE住院，給予相應治療后均未影響本臨床試驗用藥。

本研究中病例2由于吹空調導致全身乏力，高熱不退，在外院醫生的建議下住院觀察治療。據文獻報道，α-干擾素的不良反應有長期發熱［9］，因此，臨床應用該類藥物時應時刻關注患者病情，務必注意及時處理發熱，盡快給予對癥退熱治療，減輕患者痛苦，如發生更嚴重的情況應酌情進行減量或停藥處理。病例3自述有持續咳嗽、咽痛癥狀，本研究者告知其住院，患者本人未給予重視，之后仍出現間斷性咳嗽，導致病情加重，最后住院治療。因此，即使這種情況不可避免，研究者也應盡量與患者溝通，建議患者選擇最合適的治療方案，延緩病情進展。病例4因肝功能異常計劃外隨訪，本研究者判斷病情后予以住院治療，結合住院期間患者臨床病史、輔助檢查，診斷為“慢性活動性乙型肝炎”，住院期間根據病情予以護肝、降酶、退黃治療，出院后檢測指征恢復正常，經本研究者判定此次SAE為重度，但與本臨床試驗用藥可能無關。據文獻報道，在應用普通干擾素時出現肝功能惡化，ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶水平大幅升高，甚至出現黃疸、出血傾向［10］；故臨床應用聚乙二醇干擾素類藥物治療慢性乙型肝炎時一定要定期檢查患者肝功能，一旦出現肝損傷應立即減藥或停藥，定期隨訪，加大對患者肝功能的監測頻率及對癥治療，保證患者安全。病例5因胸悶、咳痰中帶血絲，入院診斷為“氣胸”，經治療癥狀消失后出院，住院期間未影響本臨床試驗用藥；因“氣胸”第二次住院可能由于病情反復，未完全治愈所致。另外，流行病學研究表明，HBV主要經血制品、母嬰傳播，圍生（產）期傳播是母嬰傳播的主要傳播方式［11-12］，同時，孕婦用藥應非常謹慎；因此，為下一代的健康，防止疾病交叉傳播，患者應盡量避免服藥期間懷孕，將危險性降至最低。

抗病毒治療可有效抑制HBV活性，但未能清除病毒，治療一旦停止，由于共價閉合環狀DNA的形成，會使病毒復活［13］。其存在也是病毒逃避抗病毒藥物治療和機體自身免疫的原因之一，因此，大部分感染者均需終身治療。有研究表明，患者需長期服藥，加上進口干擾素價格昂貴，每年均會產生上萬元的醫療費用，相對于大多數家庭，負擔沉重。而國產派格賓上市后價格低廉，安全性不低于已上市藥物——派羅欣，待其推上市場必能惠及國人。

綜上所述，國產派格賓不良反應與普通干擾素相似，但其安全性的評估尚需納入更多的臨床樣本，臨床應用該藥時要注意該藥物不良反應的發生，降低SAE發生率。

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Observation on serious adverse events of phase 3 clinical trial in domestic Paigebin treatment of chronic hepatitis B*

Liu Zhenyul，Yuan Jinsong2，Peng Yanzhongl△（l.Shenzhen Hospital of Beijing University，Shenzhen，Guangdong 5l8036，China；2.Medical College，Shantou University，Shantou，Guangdong 5l504l，China）

ObjectiveTo analyze the serious adverse events（SAE）occurred in the clinical trial of domestic polyethylene glycol human recombinant interferon α-2b（Paigebin）to provide a reference for the safe medication in the future.MethodsThe phaseⅢclinical trial of multicenter，prospective，central randomization and positive drug control was performed from December 2013 to June 2015，the study group used the domestic Paigebin and the control group used polyethylene glycol interferon α-2a injection（Pegsys）.The safety of domestic Paigebin use was investigated by analyzing the SAE occurrence situation during the clinical trial process.ResultsA total of 47 cases were screened in the phaseⅢclinical trial，33 cases were included，5 cases （6 case-times）of SAE occurred，the SAE occurrence rate was 15.15%（5/33）.The SAE occurrence had no relation with domestic Paigebin and Pegsys.ConclusionUsing domestic Paigebin and Pegsys had no SAE occurrence during the clinical trial.Using the domestic Paigebin in clinic should pay close attention to the symptom occurrence of patients for reducing the SAE occurrence.

Hepatitis B，chronic/drug therapy；Interferons/therapeutic use；Cetomacrogol/therapeutic use；Serious adverse events

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.008

A

1009-5519（2016）17-2644-03

2016-05-27）