慢性乙肝病毒感染者在激素或細胞毒類藥物應用時的抗病毒治療分析

何家衛　張美珍　邱云偉　余朝偉　朱肖鴻★

慢性乙肝病毒感染者在激素或細胞毒類藥物應用時的抗病毒治療分析

何家衛張美珍邱云偉余朝偉朱肖鴻★

目的 了解慢性乙肝患者在使用激素和細胞毒類藥物時抗病毒治療效果。方法 觀察42例慢性乙肝病毒（HBV）感染者使用激素和細胞毒類藥物者預防性抗病毒（觀察組）與58例普通慢性乙肝病毒（HBV）感染者使用拉米夫定抗病毒治療（對照組），對比兩者抗病毒治療后的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常、血清中乙肝e抗原（HBeAg）陰轉及血清轉換、病毒學突破、HBV-DNA陰轉情況。結果 兩者在治療后ALT恢復正常、血清中HBeAg陰轉、病毒學突破差異無統計學意義（P＞0.05），HBV-DNA陰轉差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 慢性HBV感染者使用激素或細胞毒藥時需預防性抗病毒治療，并注意監測HBV-DNA及耐藥情況。

乙肝病毒感染 激素或細胞毒類藥物 拉米夫定

研究已證實，慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）患者由于合并其他疾病需要使用激素或細胞毒類藥物時，其中約20%～50%的乙肝患者可出現乙肝病毒（HBV）再激活，可引起肝損害甚至肝衰竭［1］。因此我國2005年［2］及2010年發表的《中國乙肝防治指南》［3］意見中均指出，乙肝患者若由于其它疾病需要接受激素或細胞毒類藥物治療時， 需予以核苷類似物進行預防性抗病毒治療。拉米夫定是最早用于治療乙肝的核苷類似物，其通過抑制HBV-DNA聚合酶而抑制HBV復制， 使患者血清HBV-DNA和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平降低或復常， 肝組織學得到改善［4］。本資料對浙江省云和縣人民醫院58例普通乙肝患者與42例需使用激素或細胞毒類藥物的乙肝患者使用拉米夫定抗病毒治療48周的臨床療效進行總結和探討。報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 隨機選取2009年1月至2014年12月間門診及住院乙肝患者100例，分為觀察組和對照組。使用激素和細胞毒類藥物為觀察組，不使用激素和細胞毒類藥物為對照組。觀察組為腎病科、血液科、風濕免疫科門診及住院的乙肝患者42例，其中男26例，女16例；年齡18～79歲，平均年齡（38±3）歲。服用拉米夫定抗病毒前符合：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（HBcAb）均呈陽性；HBV-DNA≥1.0×103copy/ml，ALT異常（≥1ULN）27例，其ALT的基線水平為（118.07±34.83）U/L。其中腎病綜合征8例、特發性血小板減少性紫癜6例、多發性骨髓瘤6例、非何杰金淋巴瘤5例、急性淋巴細胞白血病10例、類風濕性關節炎7例。其中長期用甲潑尼龍片18例、地塞米松12例、琥珀酸氫化可的松2例、環磷酰胺+強的松3例、環孢素7例等。對照組為感染科門診及住院治療的普通乙肝患者

58例，其中男38例，女20例；年齡23～73歲，平均年齡（39±2.5）歲。診斷符合2010年12月份發表的《中國乙肝防治指南》的標準，服用拉米夫定抗病毒前符合：HBsAg、HBeAg、HBcAb均持續呈陽性，HBVDNA≥1.0×103copy/ml，ALT反復異常（≥1ULN）＞6個月，其ALT的基線水平為（130.61±48.41）U/L；治療時間≥1年；同時未接受任何免疫抑制劑治療。排除標準：（1）明確合并有其他肝炎病毒、巨細胞病毒（CMV）等感染。（2）明確合并有人類免疫缺陷病毒感染及/或合并脂肪肝、酒精性肝炎、肝炎后肝硬化的患者。（3）懷孕期或哺乳期婦女。（4）曾有干擾素或核苷類藥物抗病毒治療者。

1.2治療方法 兩組共100例患者均口服拉米夫定100mg，1次/d。出現HBV-DNA陽轉后在原治療基礎上加用阿德福韋酯片抗病毒治療。抗病毒治療時間≥1年，對照組觀察期間不接受任何免疫抑制劑治療。1.3 觀察指標 治療后記錄每個入選病例在第12、24、48周的ALT、HBV-DNA、乙肝三系（定量）檢測結果。觀察ALT恢復正常、HBV-DNA陰轉、HBeAg血清轉換及病毒學突破（HBV-DNA≥1.0×103copy/ ml）等情況。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0進行數據處理。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，兩組間率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者血清ALT恢復正常情況比較 見表1。

表1　兩組患者在12周、24周、48周ALT恢復正常率的比較［n（%）］

2.2兩組患者血清HBV-DNA陰轉情況比較 見表2。

表2　兩組患者在12周、24周、48周HBV-DNA陰轉率的比較［n（%）］

2.3兩組患者血清中HBeAg陰轉及血清轉換情況比較 兩組在12周、24周、48周的HBeAg陰轉率均無統計學意義，見表3。在48周時，對照組中有2例出現HBeAg血清轉換，治療組中有6例出現血清轉換。見表3。

表3　兩組患者在12周、24周、48周HBeAg陰轉率的比較［n（%）］

2.4病毒學突破 在治療24～48周過程中，對照組、觀察組中分別有2例、6例患者病毒學突破伴ALT反彈，其陽轉率為3.45%（2/58）、14.3%（6/42），兩者病毒學突破率差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組中有1例患者檢測到耐藥基因位點（YMDD）呈陽性。

3　討論

我國是乙肝病毒感染大國，約25%為慢性乙型肝炎患者，臨床上常見合并HBV感染的患者需使用激素及細胞毒類藥物，因激素和細胞毒類藥物的應用，可通過抑制T 淋巴細胞免疫活性，引起 HBV 復制活躍及在肝細胞內的感染擴散和特異性作用于 HBV 基因組上的應答元件，直接增高HBV-DNA的轉錄活性，導致隱匿性HBV感染的激活［5］。大量病毒攻擊肝細胞導致大片肝細胞壞死，引起重癥肝炎、肝衰竭。所以此類患者需在核酸類藥物抗病毒的基礎上接受激素或細胞毒類藥物治療，常用的核酸類藥物抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等，其中恩替卡韋是推薦用于慢性乙肝患者使用激素和細胞毒類藥物的預防性抗病毒藥物。本資料中選用了拉米夫定預防性抗病毒，并定期觀察療效。所納入的人群均符合慢性乙肝抗病毒治療指征，通過觀察普通慢性HBV感染者與使用激素或細胞毒類藥物的慢性HBV感染者同時拉米夫定抗病毒治療下12周、24周、48周的ALT恢復正常、血清中HBeAg陰轉及血清轉換、病毒學突破、HNBDNA陰轉情況，結果顯示兩組HBV-DNA的陰轉率差異有統計學意義（P＜0.05），其中對照組高于觀察組。究其原因可能有以下幾點：（1）乙肝患者使用激素或免疫抑制劑后， 機體免疫功能低下， 可能影響機體對抗病毒藥物的應答。（2）基線ALT的影響。基線ALT水平對于抗病毒療效均具有重要的預測價值， 基線ALT水平越高， 抗病毒的療效越好。對照組的ALT基線高于觀察組。另外，觀察組中有1例患者檢測到YMDD呈陽性，而對照組未發現。

1 印健，高蘇俊，朱海杭.消化道惡性腫瘤化療與乙型肝炎病毒再激活的臨床分析.醫學研究生學報，2013，26（11）：1186～1187.

2 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志， 2005，10（4）：348～357.

3 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.臨床肝膽病雜志， 2011，27（1）：1～16.

4 吳娜，蘇菲，張振華，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效及其預測因素分析.實用肝臟病雜志， 2010，13（1）：29～30.

5 鄧國華.應用免疫抑制劑患者乙肝病毒激活的監測與防治.北京醫學，2012，34（12）：1074～1075.

323600浙江省云和縣人民醫院感染科（何家衛 張美珍 邱云偉 余朝偉）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院下沙院區感染科

（朱肖鴻）