重型顱腦外傷伴應激性高血糖強化胰島素調控效果的Meta分析

楊中良　楊秀云★　黃飛華　張永建　郭梅鳳　孫寶玲

·綜述·

重型顱腦外傷伴應激性高血糖強化胰島素調控效果的Meta分析

楊中良楊秀云★黃飛華張永建郭梅鳳孫寶玲

重癥顱腦損傷患者由于重大創傷的有害刺激引起應激反應，下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸和交感—腎上腺髓質系統的激活，許多相關激素和神經遞質分泌增加，進而出現應激性高血糖［1］。應激性高血糖可對創傷性顱腦損傷患者預后產生不良影響。本文通過文獻檢索，應用Meta分析法，對強化胰島素治療調控重型顱腦損傷伴發應激性高血糖的效果及相關低血糖風險進行系統評價，為臨床合理調控重型顱腦損傷伴應激性高血糖提供指導。

1　臨床資料

1.1納入標準 納入標準包括：（1）重型顱腦外傷患者，GCS ≤ 8分。（2）入住ICU時連續 2 次空腹血糖＞6.9mmol/L，或隨機血糖＞11.1 mmol/L，排除糖尿病史。（3）年齡≥18歲，性別不限。（3）采用隨機對照研究。（4）干預措施為強化胰島素治療（強化組）和常規胰島素治療（常規組），強化組采用短效胰島素加入液體靜脈注射，目標血糖值為3.9～8.3 mmol/L。常規組患者采用胰島素皮下注射或靜脈注射，目標血糖值為4.4～12.0 mmol/L。（5）結局指標為：平均血糖，ICU住院時間，低血糖（＜4.4 mmol/L）。

1.2排除標準 排除標準包括：（1）專家經驗總結，綜述，評價性文章。（2）無隨機對照。（3）動物試驗。（4）不良反應報道。（5）藥理學或藥代動力學等非臨床試驗研究。

1.3資料檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI及WanFang Data，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。檢索詞：顱腦外傷、腦外傷、應激性高血糖、強化胰島素治療、常規胰島素治療、住院時間、低血糖、traumatic brain injury、 stress hyperglycemia、intensive insulin therapy、conventional insulin therapy、length of stay、hypoglycemia。

1.4納入文獻的方法學質量評價 由兩位評價者分別對納入研究的方法學質量進行評價，遇分歧時通過討論或征求第三位評價者意見進行解決。采用Jadad評分法［2］對納入研究的方法學質量進行分析。對每項試驗質量從 4 個方面評價：（1）是否采用隨機方法及隨機方法是否正確。（2）是否做到分配隱藏及方法是否正確。（3）是否采用盲法。（4）是否采用意向性分析（ITT）來解決失訪或退出的情況。上述4 條質量評價標準均完全滿足，則該研究偏倚風險最小（A 級）；其中任意 l 條或多條標準僅為部分滿足，則該研究的偏倚風險為中等（B 級）；其中任意 1 條或多條標準完全不滿足，則該研究偏倚風險為高度（C 級）。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.2 軟件進行分析。計數資料采用相對危險度（RR）或優勢比（OR）及其95%可信區間（95% CI）表示。計量資料以（x±s）及其95% CI表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗分析［3］，以 I2 值判斷異質性大小。若各研究結果之間無統計學異質性，采用固定效應模型（fixed effect mode，FE）進行Meta分析；否則在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型（random effect mode，RE）進行Meta分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般資料 最初檢索462篇文獻，通過閱讀文題和摘要，不符合文獻納入標準而排除431 篇；閱讀全文，按照納入與排除標準，排除重復文獻 10 篇；按照本研究采用的文獻質量評價方法，排除 Jadad 評分為0分的文獻5篇，僅有16篇納入本項系統評價，共計患者 2050 例，強化組和常規組分別為 1024 例和 1026 例。所納入的 16 篇［1，4～18］文獻的基本信息及質量分析，見表 1、2 。

2.2平均血糖的Meta分析 最終納入 4 個研究，共239例患者。異質性檢驗，χ2=1.27，P=0.74，I2=0 %，說明納入的研究結果間無明顯異質性，采用FE模型進行Meta分析，MD=-2.59（95% CI： -2.91～-2.28），效應合并值的假設檢驗，Z=16.02，P＜0.00001，表明強化胰島素治療相比于常規胰島素治療可明顯降低重型顱腦外傷伴發的應激性高血糖

2.3ICU住院天數的Meta分析 最終納入 9 個RCT研究，共1419例患者。異質性檢驗，χ2=186.47，P=＜0.00001，I2=96 %，說明納入研究結果間有明顯異質性，采用 RE 進行Meta分析，MD=-2.78（95% CI： -4.08～-1.48）。效應合并值假設檢驗，Z=4.18，P＜ 0.0001，提示強化胰島素治療可使ICU住院時間平均縮短＞2.5d。

2.4低血糖發生風險的Meta分析 最終納入11個研究，共1533例患者。因統計學同質性以 FE 進行 Meta 分析，RR=3.11（95% CI： 2.25～4.31）。效應合并值檢驗，P＜ 0.00001，表明強化胰島素治療可使低血糖風險增加＞3倍。

表1　納入文獻的基本信息s）

表1　納入文獻的基本信息s）

注：T：強化組（即強化胰島素治療組），C：常規組（即常規胰島素治療組）；ivvp：微泵靜脈注射；NS：生理鹽水；SC：皮下注射；①：平均血糖；②：ICU住院時間；③：低血糖

納入研究n（T/C）年齡（T/C，歲）干預措施（目標血糖，mmol/L）結局指標療程（d）觀察組對照組倪海濱 2006［4］32/3255.9±5.0，51.9±4.5胰島素+NS，ivvp（3.9～6.1）胰島素+NS，ivvp（＜11.1）①ICU期間張錚2007［5］32/32不清楚胰島素+NS，ivvp（3.9～6.1）胰島素常規治療（＜11.0）①②ICU期間胡青2010［6］32/3345±13 46±12胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（8.3-11.1）①③ICU期間趙曉東 2006［7］23/2334±9 36±12胰島素+NS，ivvp（4～6）胰島素+NS，ivvp（＜11.1）①②ICU期間Bilotta 2008［8］48/4953±10 50±11胰島素+NS，ivvp（4.44～6.66）胰島素+NS，ivvp（＜8.3）②③ICU期間Bilotta 2009［9］241/24157±12 55±10胰島素+NS，ivvp（4.44～6.11）胰島素+NS，ivvp（＜11.94）②③ICU期間Coester2010［10］42/4658±9 61±10胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素，SC（＜10.0）②③ICU期間張赟華2007［1］40/4539±11 43±9胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素常規治療（＜12.0）②ICU期間李叔國2007［11］129/12940±15優泌林70/30+NS，ivvp（4.44～6.11）優泌林70/30+NS，ivvp（10.0-11.1）②ICU期間梅濤2010［12］103/9944±11 45±10胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（6.1-11.1）②③ICU期間黃國河2009［13］46/50不清楚胰島素+NS，ivvp（4.0～6.11）胰島素+NS，ivvp（10.0-11.1）②③ICU期間Arabi 2008［14］47/4749±10 51±11胰島素+NS，ivvp（4.44～6.1）胰島素，SC＜11.0）①③ICU期間Green2010［15］45/3646±11 51±13胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（＜8.3）③ICU期間丁碩2012［16］68/6841±12 42±10胰島素+NS，ivvp（4.4～8.3）胰島素+NS，ivvp（4.4-11.1）③ICU期間馮建航2015［17］58/5843.1 42.5胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（10.0-11.1）③ICU期間陳軍 2010［18］38/3840±12 39±8胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（10.0-11.1）①③ICU期間

表2　納入文獻的質量分析

2.5發表偏倚分析 對納入研究的低血糖發生風險指標進行漏斗圖分析，結果顯示兩側明顯不對稱，說明存在明顯的發表偏倚，見圖1。

2.6敏感性分析 在ICU住院時間這一結局指標的Meta分析分析中，異質性檢驗提示納入研究結果間有明顯異質性，去掉變異較大的Coester 2010研究后統計結果無明顯變化，RE改用FE后結果亦無明顯變化，說明ICU住院時間這結局指標分析結果可靠。

圖1　低血糖發生風險的meta分析漏斗圖

3　討論

應激性高血糖是指急性疾病時新出現的血糖升高現象［19］，即血糖＞7.8 mmol/L，且糖化血紅蛋白＜6.5%［20］。顱腦損傷后繼發缺血缺氧時，持續升高的血糖可使腦組織無氧代謝增強，產生大量的乳酸與氧離子蓄積，而造成細胞內酸中毒，導致神經細胞的繼發性損害，同時自由基產生增加，血腦屏障破壞，細胞內鈣超載，進一步加重腦損害［21］。

本研究遵循Cochrane系統評價原則，采用Meta分析法對強化胰島素治療調控重型顱腦外傷伴應激性高血糖與平均血糖、ICU住院時間及低血糖發生風險的關系進行分析。共納入16個 RCI 計2050例患者，其中 5 個來自國外，11 個來自國內。結果顯示強化胰島素治療較常規胰島素治療可更好地控制應激性高血糖，縮短ICU住院時間，但明顯增加低血糖發生風險，值得重視，防止嚴重后果發生。

本研究存在以下不足：所納入的大多數研究文獻未對隨機方法進行描述，所有文獻均未描述分配隱藏和盲法，檢索文獻限定為中、英文存在發表偏倚，因此文獻方法學質量不高，不可避免會產生偏倚。這些局限性，均可能影響本研究結論的可靠性，因此本研究結論應謹慎看待。

綜上所述，強化胰島素治療對重型顱腦疾病伴應激性高血糖調控效果明顯優于常規胰島素治療，并可縮短ICU住院時間，但可增加低血糖風險。本結論需要進行隨機雙盲、描述分配隱藏的高質量隨機對照研究進一步證實。

1 張赟華， 陳儉.早期胰島素強化治療在重型顱腦損傷中的應用.浙江臨床醫學，2007，9（4）：520.

2 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？ Control Clin Trial，1996，17（1）：1～12.

3 Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med，2002，21（11）：1539～1558.

4 倪海濱，張錚，劉漢.危重顱腦疾病患者胰島素強化治療后營養狀況及感染發生率的變化.中國急救醫學，2006，26（11）： 806～808.

5 張錚，劉漢，倪海濱，等.危重顱腦疾病患者胰島素強化治療高血糖與預后相關性的研究.中國急救醫學，2007，27（6）： 527～529.

6 胡青，許小林，陳益番，等.強化胰島素治療對重型顱腦損傷患者預后的影響.吉林醫學，2010，31（13）：1752～1753.

7 趙曉東，梁華平，孟海東，等.胰島素強化治療對急性重型顱腦損傷患者腦脊液乳酸代謝的影響.第三軍醫大學學報，2006，28（6）： 559～561.

8 Bilotta F，Caramia R，Cernak I，et al.Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury： a randomized clinical trial.Neurocritical Care，2008， 9（2）：159～166.

9 Bilotta F，Caramia R，Paoloni FP，et al.Safety and efficacy of intensive insulin therapy in critical neurosurgical patients.Anesthesiology， 2009，110（3）：611～ 619.

10 Coester A，Neumann CR，Schmidt MI.Intensive insulin therapy in severe traumatic brain injury： a randomized trial.J Trauma，2010，68（4）：904～911.

11 李叔國，章華萍，楊玉敏，等.重型顱腦損傷患者的強化胰島素治療.現代中西醫結合雜志，2007，16（19）：2678～2679.

12 梅濤，馬建榮.強化胰島素控制血糖對重度顱腦外傷患者的療效及分析.中南大學，2010.393～396.

13 黃國河，陳漢民，余錦剛，等.重型顱腦損傷強化胰島素治療探討.臨床軍醫雜志，2009，37（3）： 468～469.

14 Arabi YM，Dabbagh OC，Tamim HM，et al.Intensive versus conventional insulin therapy： a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients.Crit Care Med，2008，36（12）：3190～3197.

15 Green DM，O'Phelan KH，Bassin SL，et al.Intensive versus conventional insulin therapy in critically ill neurologic patients.Neurocrit Care，2010，13（3）： 299～306.

16 丁碩，李梅，渠時學，等.短期胰島素強化治療在重型顱腦損傷應激性高血糖患者中的應用.河北醫藥，2012，34（17）：2570～2572.

17 馮建航，李建華，林球潤，等.強化胰島素治療重型顱腦損傷的前瞻性研究.嶺南現代臨床外科，2015，15（2）：175～178.

18 陳軍，岑斌，晏峰.強化胰島素方案在重度顱腦損傷中的應用.華北煤炭醫學院學報，2010，12（5）：666～667.

19 Dungan KM，Braithwaite SS，Preiser JC.Stress hyperglycemia.Lancet，2009， 373（9677）：1798～1807.

20 American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2014. Diabet Care，2014，37（suppl 1）： s14～80.

21 Jeremitsky E，Omert LA，Dunham CM，et al.The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury.J Trauma，2005，58（1）： 47～50.

上海市衛生和計劃生育委員會科研基金（201440472）；上海市浦東新區科技發展基金創新資金（醫療衛生）項目（PKJ2015-Y27）

200125 上海市浦東新區浦南醫院重癥監護室（楊中良郭梅鳳 孫寶玲）

310012 浙江省立同德醫院內科（楊秀云 黃飛華）

314300 浙江省海鹽縣中醫院內科（張勇建）