伏立康唑治療重癥患者侵襲性真菌感染的療效和安全性評(píng)價(jià)

鄭錦燕　曾娟娟　寧易平

伏立康唑治療重癥患者侵襲性真菌感染的療效和安全性評(píng)價(jià)

鄭錦燕曾娟娟寧易平

目的 評(píng)價(jià)伏立康唑治療重癥患者侵襲性真菌感染（IFI）的療效和安全性。方法 120例合并IFI重癥患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各60例，分別給予伏立康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體治療。評(píng)價(jià)兩組的臨床療效、轉(zhuǎn)陰率和安全性。結(jié)果 觀察組總有效率為71.67% （43/60），對(duì)照組為68.33% （41/60），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組轉(zhuǎn)陰率為73.33% （44/60），對(duì)照組為70.00% （42/60），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67% （16/60），對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為70.00%（42/60），觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 伏立康唑治療重癥患者IFI的臨床療效與兩性霉素B脂質(zhì)體相當(dāng)，但其安全性明顯優(yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體。

重癥患者 侵襲性真菌感染 伏立康唑 兩性霉素B脂質(zhì)體

侵襲性真菌感染（IFI）主要是指真菌侵入人體的血液、組織中，并在其中生長繁殖導(dǎo)致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變和病理過程［1］。ICU患者IFI發(fā)病率不斷增加，已成為導(dǎo)致重癥患者死亡的主要原因。ICU患者具有疾病危重、治療復(fù)雜、體質(zhì)差等特點(diǎn)，因此治療IFI的藥物不僅要療效確切，且安全性好。伏立康唑是新型的第2代三唑類廣譜抗真菌藥物，臨床研究顯示其對(duì)假絲酵母菌和曲霉菌屬的抗菌活性非常顯著［2］。為了進(jìn)一步探討伏立康唑?qū)χ匕Y患者合并IFI的療效和安全性，作者進(jìn)行了前瞻性的隨機(jī)對(duì)照分析，將其與兩性霉素B進(jìn)行比較，報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2010年1月至2014年4月入住ICU并診斷為IFI的患者120例，所有患者均為確診或擬診病例。患者接受過放療、化療、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或創(chuàng)傷診治等其中≥1項(xiàng)診療操作。所有患者均簽署知情同意書，本項(xiàng)目得到本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。研究設(shè)計(jì)為平行對(duì)照、開放性試驗(yàn)。120例患者按照1：1分配原則，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各60例。觀察組中男32例，女28例；年齡28～81歲，平均年齡（53.58±12.49）歲。包括重癥肺炎20例、惡性血液病17例、急性胰腺炎5例、肺癌9例、慢性阻塞性肺病6例、肝移植3例，肺部感染40例、血液感染6例、腹腔感染2例、尿路1例、肺部合并血液感染5例、肺部合并尿路感染4例、肺部合并消化道感染2例。對(duì)照組中男34例，女26例；年齡24～80歲，平均年齡（52.86±11.79）歲。包括重癥肺炎17例、惡性血液病23例、急性胰腺炎5例、肺癌8例、慢性阻塞性肺病3例、肝移植4例，肺部感染42例、血液感染7例、腹腔感染2例、尿路1例、肺部合并血液感染5例、肺部合并尿路感染3例、肺部合并消化道感染2例。兩組患者年齡、性別、疾病類型和感染部位等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)組織相關(guān)專家制定的《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》，將IFI患者分為確診、擬診和疑似三種。確診：患者在活檢或尸檢組織中或正常部位標(biāo)本無菌培養(yǎng)獲得真菌感染的組織學(xué)或微生物證據(jù)；擬診：免疫缺陷患者存在與臨床表現(xiàn)一致的微生物學(xué)和影像學(xué)證據(jù)。疑似：免疫缺陷患者存在與臨床表現(xiàn)一致的影像學(xué)證據(jù)。但未獲得微生物學(xué)證據(jù)。

1.2治療方法 兩組患者入住ICU后，均積極治療原發(fā)病。診斷IFI后，給予抗真菌藥物治療。觀察組給予伏立康唑，靜脈滴注，負(fù)荷劑量（第1個(gè)24 h）6mg/kg，給藥1 次/12h，維持劑量（開始用藥24h后）4mg/kg，給藥1次/12h，2次/d。對(duì)照組給予兩性霉素B脂質(zhì)體，首日負(fù)荷劑量0.1 mg/kg，靜脈滴速≤30滴/min，第2天增加劑量至0.25～0.50 mg/kg，然后逐日增加劑量至1～3 mg/kg維持治療。兩組療程10～30 d。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）臨床療效：根據(jù)1993年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)定，分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級(jí)。痊愈：臨床癥狀和體征消失，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常，病原學(xué)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。顯效：病情得到明顯好轉(zhuǎn)，但痊愈4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中有1項(xiàng)未達(dá)到。進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯。無效：用藥后病情無明顯變化甚至加重。痊愈+顯效=總有效，計(jì)算總有效率。（2）病原學(xué)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率：治療后收集患者的深部痰標(biāo)本、尿液、血液、腹腔穿刺液等標(biāo)本，鏡檢或培養(yǎng)治療前發(fā)現(xiàn)真菌，而治療后同一患者同一部位未發(fā)現(xiàn)真菌，則為轉(zhuǎn)陰，計(jì)算轉(zhuǎn)陰率。（3）安全性評(píng)價(jià)：治療期間定期檢查患者的體溫、體征等，常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治龅龋u(píng)價(jià)治療期間出現(xiàn)的不良事件。根據(jù)不良事件與用藥的關(guān)系，分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)5級(jí)，將前3級(jí)統(tǒng)一為藥物的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生的類型和發(fā)生率。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 見表1。

表1　兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2兩組轉(zhuǎn)陰率比較 見表2。

表2　兩組轉(zhuǎn)陰率比較（n）

2.3兩組安全性評(píng)價(jià) 見表3。

表3　兩組安全性評(píng)價(jià)［n（%）］

3　討論

ICU一直都是IFI高發(fā)科室［3］。一旦發(fā)生IFI，患者的病死率明顯增加。選用合理有效的抗真菌藥物是治療的關(guān)鍵。伏立康唑是第2代三唑類抗真菌藥物，于2002年在美國上市，是目前對(duì)氟康唑結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾最成功的化合物，其用氟嘧啶基團(tuán)取代了氟康唑的三唑環(huán)結(jié)構(gòu)，并增加了一個(gè)α甲基。其抗真菌的作用機(jī)制［4］為：氮唑環(huán)的4位氮原子上的孤對(duì)電子可以和14α-去甲基化酶（P450DM）的血紅素輔基鐵原子形成配位鍵，從而使P450DM無法與氧原子結(jié)合，進(jìn)而阻斷其對(duì)底物的羥基化反應(yīng)，抑制真菌體內(nèi)的麥角甾醇的生物合成；另一方面造成細(xì)胞內(nèi)的羊毛甾醇和14α-甲基化甾醇大量蓄積，使真菌膜的脂質(zhì)成分發(fā)生改變，從而對(duì)細(xì)胞膜的通透性和流動(dòng)性造成影響，并影響膜上酶的生物活性，進(jìn)而影響真菌的生長。體外試驗(yàn)顯示該藥具有明顯的廣譜抗真菌活性，對(duì)氟康唑治療失敗的假絲酵母菌也具有良好的活性，且對(duì)曲霉菌屬的抑制活性尤為顯著。其主要的不良反應(yīng)為肝毒性。兩性霉素B是從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離得到的多烯類抗真菌藥物，其主要抗菌機(jī)制是與真菌細(xì)胞上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致真菌內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而發(fā)揮抗真菌作用。兩性霉素B采用脂質(zhì)體膜進(jìn)行包裹，明顯提高其臨床療效，但其嚴(yán)重的肝腎毒性依然限制其臨床應(yīng)用。

本資料結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為71.67%和68.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩種藥物的臨床療效基本相當(dāng)。病原學(xué)方面，兩組均鑒定出7種真菌，其中以假絲酵母菌所占比重最高，而又以白色假絲酵母菌最為常見，除假絲酵母菌外，兩組又可見一定數(shù)量的煙曲霉菌、新型隱球菌和毛霉菌。結(jié)果顯示兩組轉(zhuǎn)陰率分別為73.33%和70.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩種藥物殺滅真菌的作用相當(dāng)。值得一提的是，兩種藥物對(duì)煙曲霉菌、新型隱球菌和毛霉菌100%清除，但對(duì)假絲酵母菌的清除作用在70%左右，說明假絲酵母菌的耐藥性非常強(qiáng)。安全性方面，觀察組16例出現(xiàn)不良反應(yīng)，但均輕微可控，轉(zhuǎn)氨酶升高7例，經(jīng)護(hù)肝和對(duì)癥治療后肝功能明顯恢復(fù)，低鉀血癥2例，經(jīng)補(bǔ)鉀后恢復(fù)正常，皮疹5例，停藥后自行消失，嘔吐2例，給予鎮(zhèn)吐藥物等恢復(fù)正常。對(duì)照組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高4例、腎毒性15例、高熱寒癥6例、低鉀血癥17例，由于兩性霉素B主要經(jīng)腎臟排泄［5］，其中腎毒性非常常見，這限制其臨床應(yīng)用。

綜上所述，伏立康唑治療重癥患者IFI的臨床療效和抗真菌作用基本與兩性霉素B脂質(zhì)體相當(dāng)，但其不良反應(yīng)輕微、發(fā)生率低，無兩性霉素B的腎毒性，可能更適合重癥患者應(yīng)用。

1 徐寧，李雙玲，馮汝立，等.SICU侵襲性真菌感染臨床監(jiān)測研究. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（21）：5236～5238.

2 劉濤，石翠翠，張曉培，等. 伏立康唑治療重型肝炎并發(fā)侵襲性肺曲霉菌病的療效. 江蘇醫(yī)藥，2013，39（5）：548～550.

3 秦志剛，安維維，莫慶招，等. 重癥患者侵襲性真菌感染危險(xiǎn)因素的相關(guān)分析. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（電子版），2013，13（28）：13，20.

4 王玲.伏立康唑與伊曲康唑序貫治療惡性血液病患者侵襲性真菌感染的療效及安全性評(píng)價(jià).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2013，7（2）：234～237.

5 黃耘，于永祥，王思力，等.伏立康唑?qū)ρ耗[瘤合并侵襲性真菌病患者的病原學(xué)及療效分析.中國生化藥物雜志，2014，34（9）：146～148.

浙江省麗水市公益性應(yīng)用技術(shù)項(xiàng)目（2012JYZB75）

323000 浙江省麗水市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n和%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。