單用或聯合使用阿德福韋酯引起尿β2-微球蛋白改變的研究

趙康路　郭秋芳　葉衛江★

單用或聯合使用阿德福韋酯引起尿β2-微球蛋白改變的研究

趙康路郭秋芳葉衛江★

目的 了解阿德福韋酯（ADV）單藥或聯合用藥治療慢性乙型肝炎（CHB）患者對尿β2-微球蛋白（β2-MG）的影響，為評估腎小管功能提供依據，為臨床用藥提供參考。方法 單用或聯合使用ADV治療的CHB患者234例，檢測尿β2-MG，分析其與用藥時間、治療方案、年齡、性別等因素之間的關系。結果 隨著用藥時間的延長，尿β2-MG異常比例和嚴重程度逐年增加，各時間段比較差異無統計學意義（P＞0.05）。ADV單用或聯合拉米夫定（LAM）或恩替卡韋（ETV）使用時，引起尿β2-MG異常之間差異無統計學意義（P＞0.05），但是與替比夫定（LdT）聯合使用時，引起尿β2-MG異常比例與其它治療方案之間差異有統計學意義（P＜0.05）。尿β2-MG異常與年齡之間不存在相關性（OR=0.996，P＞0.05），但是與性別、用藥時間均有相關性（P＜0.05），各組治療方案的療程差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 ADV單藥或聯合LAM或ETV用藥時可引起尿β2-MG異常，與LdT聯合使用時，β2-MG異常發生的可能性變小。男性患者、用藥時間較長者更容易出現尿β2-MG異常。

阿德福韋酯 尿β2-微球蛋白 慢性乙型病毒性肝炎

阿德福韋酯（AdefovirDipivoxil，ADV）是我國一種廣泛應用的抗乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）藥物。在早期，不少患者接受了ADV單藥的治療。近幾年，對于拉米夫定（Lamivudine，LAM）、替比夫定（Telbivudine，LdT）、恩替卡韋（Entecavir，ETV）單藥治療后發生耐藥的患者，常聯合ADV作為挽救治療［1］。有研究顯示ADV可以導致腎小管功能損害，少數患者會出現范可尼綜合征［2，3］。尿β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）可以敏感的反映腎小管功能。本文分析了單用ADV或聯合其它抗乙肝病毒藥物治療慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）患者尿β2-MG的改變情況，以期為臨床用藥提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料 自2010年1月至2014年12月在本院肝病門診隨診治療的CHB患者234例，其中男184例，女50例；年齡21～67歲，平均年齡（40.91±10.36）歲。根據不同用藥情況，將觀察對象分成ADV單藥組（70例）、LAM+ADV組（112例）、ETV+ADV組（32例）和LdT+ADV組（20例）。根據療程的長短不同，分成1～2年組（30例）、2～3年組（38例）、3～4年組（56例）、4～5年組（52例）和＞5年組（58例）。納入標準：（1）抗HBV方案為ADV單藥或與 LAM、LdT、ETV其中一種抗HBV藥聯合使用。（2）常規檢測尿β2-MG的患者。（3）治療時間＞1年的患者。排除標準：（1）依從性差，隨訪期間失訪的病例。（2）無定期隨訪，或隨訪期間更換治療方案的病例。（3）ADV使用前尿β2-MG已出現異常的病例。（4）有基礎腎病或高血壓、糖尿病等其它并發癥對尿β2-MG產生影響的病例。

1.2尿β2-MG異常程度的判定標準 實驗室數據采用最后一次復查時的數據。將尿β2-MG＞300μg/L定義為異常，其中尿β2-MG在300～600μg/L為輕度異常，在600～1200μg/L為中度異常，＞1200μg/L為重度異常。

1.3觀察指標 觀察入組患者最后一次隨訪時尿β2-MG的水平，分析不同治療時間和不同治療藥物對尿β2-MG的影響，并初步明確尿β2-MG異常的相關危險因素。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本比較的t檢驗，相關性分析用logistic回歸。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1尿β2-MG異常改變與用藥時間之間的關系 所有病例中，82例出現了不同程度的尿β2-MG異常改變。用藥1～5年，尿β2-MG出現異常改變的比例分別為26.67%（8/30）、28.95%（11/38）、35.71%（20/56）、38.46%（20/52）和39.66%（23/58），采用趨勢性χ2檢驗進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。異常程度多數為輕度至中度異常改變。未發現用藥＜3年有重度異常改變的情況，本次研究中出現重度異常改變6例，占異常人數的7.31%。見表1。

表1　尿β2-MG改變與療程之間的關系（n）

2.2尿β2-MG改變與不同用藥之間的關系 四組病例中，發生尿β2-MG異常者，ADV組25例（35.71%），LAM+ADV組44例（39.29%），ETV+ADV組12例（37.50%），LdT+ADV組1例（5.00%）。采用χ2檢驗對ADV單藥組、LAM+ADV組和ETV+ADV組之間進行比較，尿β2-MG異常比例差異無統計學意義（P＞0.05），但是LdT+ADV組與其它各組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.3尿β2-MG異常的相關因素分析 對尿β2-MG異常與年齡、性別、用藥時間進行logistic回歸相關性分析，結果顯示尿β2-MG異常與年齡之間不存在相關性（OR=0.996，P＞0.05），但是與性別有相關性（OR=4.403，P＜0.05），與用藥時間之間也有相關性（OR=3.711，P＜0.05）。男性病例中尿β2-MG異常比例為55.72%，女性病例為22.22%，經χ2檢驗顯示，差異有統計學意義（χ2=6.428，P＜0.05）。各治療組之間用藥時間的比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　不同治療方案療程的情況（n）

3　討論

腎小管具有重吸收、濃縮和稀釋尿液、分泌等功能。近曲小管主要將濾過的葡萄糖、氨基酸、小分子蛋白質等物質主動重吸收。多種物質，包括藥物、毒物、重金屬等，以及疾病均可損傷腎小管［4］。

ADV是一種核苷酸類似物，可引起腎小管功能異常。其毒性作用位點主要位于近曲小管，損傷機制可能是消耗了近曲小管上皮細胞的線粒體中的DNA，最終引起上皮細胞的水腫變性壞死，影響了腎小管的重吸收功能［5］。

β2-MG是一種小分子蛋白質，產生于淋巴細胞，能自由通過腎小球濾過膜，在近曲小管中吸收，正常人尿液中含量較少。當近曲小管輕度受損時，尿β2-MG明顯增加，因此，測定尿β2-MG是診斷近曲小管受損的敏感、特異性方法［6］。

本次研究主要分析了ADV單藥或聯合其它抗HBV藥物治療CHB病例尿β2-MG的變化。結果顯示，尿β2-MG異常的比例隨著用藥時間的延長，不斷增加，多數為輕至中度的異常，少數重度異常的病例一般出現在用藥＞3年。ADV單藥或與拉米夫定或恩替卡韋聯合使用時，尿β2-MG異常程度無明顯差別。但是與替比夫定聯合使用時，尿β2-MG異常發生率明顯偏低。出現這種情況的原因不確定，可能與替比夫定能夠改善腎小管的功能有關。關于替比夫定與阿德福韋酯隨機對照研究也顯示替比夫定能夠改善腎功能，但是原因不明確［7，8］。另外，尿β2-MG比較敏感，近曲小管如有輕度受損，尿β2-MG即明顯增加，因此不能說明腎小管損傷比例高，也不能反映出腎小管損傷程度。另外尿β2-MG是否出現異常，與年齡無相關性，但是與性別相關，男性病例更易出現尿β2-MG異常。至于為何與性別具有相關性，目前原因尚不明確。

本次研究也存在一些不足，首先只分析了反映腎小管功能的一個指標。盡管尿β2-MG是反映腎小管功能一個敏感、特異的指標，但是尿β2-MG易受外界因素的干擾，不能完全反映腎小管損傷的情況。因此，今后對腎小管功能影響的研究，有必要從多個方面進行全面評估。總之，本次研究僅得出初步的結果，希望為臨床診療提供一些參考依據。

1 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13～24.

2 N. Gara，X. Zhao，M. T. Collins，et al.Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B.Alimentary pharmacology & therapeutics，2012，35 （11）： 1317～1325.

3 H. Eguchi，M. Tsuruta，J. Tani，et al.Hypophosphatemic osteomalacia due to drug-induced Fanconi's syndrome rognostic values of serum cystatin C and beta2 microglobulin， urinary beta2 microglobulin and N-acetyl-beta-D-glucosaminidase in early acute renal failure after livertransplantation associated with adefovir dipivoxil treatment for hepatitis B. Internal medicine （Tokyo， Japan），2014，53（3）：233～237.

4 王偉銘.腎小管功能檢查的臨床意義.腎臟病與透析腎移植雜志，2007，16（5）：451～452.

5 N. Tanji，K. Tanji，N. Kambham，et al.Adefovir nephrotoxicity： possible role of mitochondrial DNA depletion. Human pathology， 2001，32（7）：734～740.

6 羅金君. 尿β2-微球蛋白在糖尿病腎病早期診斷中的價值. 海南醫學院學報， 2005， 11 （1）：40～41.

7 E. J. Gane，G. Deray，Y. F. Liaw，et al.Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology，2014，146（1）：138～146.

8 K. H. Liang，Y. C. Chen，C. W. Hsu，et al.Decrease of serum Angiotensin converting enzyme levels upon telbivudine treatment for chronic hepatitis B virus infection and negative correlations between the enzyme levels and estimated glumerular filtration rates. Hepatitis monthly， 2014，14（1）： e15074.

Objective To analyze the changes of urinary β2- microglobulin of patients with chronic hepatitis b who received adefovir dipivoxil alone or with other antivirals therapy and provide a basis for assessing renal tubular function，and then provide a reference for clinical practice. Methods Data of 234 patients with chronic hepatitis b who received adefovir dipivoxil alone or with other antivirals therapy in outpatient followup of liver disease of our hospital were collected. Their urinary β2-microglobulin and analyze the correlation between urinary β2- microglobulin and treatment time programs were detected，the patient's age，gender and so on. Results With the extension of treatment time，the proportion of abnormal changes of urine β2- microglobulin increased. The difference was no statistically significant（P＞0.05）. There was no significant difference about the changes in urine β2- microglobulin caused by adefovir dipivoxil alone or combination with lamivudine or entecavir （P＞0.05），but the difference was statistically when compared with adefovir combination with telbivudine（P＜0.05）.There was also no correlation between age and the changes in urine β2- microglobulin （OR=0.996，P＞0.05），But it was associated with gender and course of treatment （P＜0.05）. No statistical differences between groups of treatment（P＞0.05）. Conclusion ADV alone or with lamivudine or entecavir cause gradual increase in the proportion of urine β2-microglobulin abnormal. Urinary β-2 microglobulin abnormalities show a lower incidence when using adefovir combination with telbivudine. Male patients and longer time treatment are more prone to arise abnormal in urine β2- microglobulin.

Adefovir dipivoxil Urinary β2- microglobulin Chronic Hepatitis B

310053 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（趙康路 郭秋芳）

310018浙江中醫藥大學附屬第一醫院（葉衛江）